冠心病合并頸動脈斑塊的危險因素及降脂方案分析

馮瑩，賀立群

武漢市第一醫院心內科，湖北 武漢 430000

冠心病的基礎病理改變為動脈粥樣硬化斑塊形成[1-2]。頸動脈斑塊形成是冠心病、腦卒中等血管疾病的危險因素[3-4]，而頸部血管易于進行彩超檢查，故頸動脈超聲常用于綜合評估冠心病、腦卒中等疾病[5]。他汀類藥物[6-7]、依折麥布[8]等降脂藥已被證實可起到穩定斑塊的作用，是冠心病二級預防的基礎用藥。不同種類及劑量的他汀或其他類型降脂藥物的降脂幅度略有不同，存在一定的個體差異。2019年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)/歐洲動脈硬化學會(European Atherosclerosis Society，EAS)血脂指南[9]及2018年《中國穩定性冠心病診斷與治療指南》[10]指出，血脂[尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]水平越低，冠心病進展的風險越低。本研究針對已確診冠心病并已行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者，分析冠心病合并頸動脈斑塊的危險因素，并比較不同降脂治療方案對頸動脈斑塊的影響，旨在尋找可用于篩查頸動脈斑塊的生化指標，明確冠心病合并頸動脈斑塊最適宜的降脂治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2017年1月－2019年12月在武漢市第一醫院心血管內科住院并通過擇期冠脈造影明確診斷為冠心病的335例患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：(1)1支及以上血管狹窄程度≥50%的冠心病患者；(2)術后1年再次入院復診；(3)兩次住院均行頸部血管彩超檢查。排除標準：急性ST段抬高型心肌梗死及急性非ST段抬高型心肌梗死患者。根據頸動脈彩超結果分為冠心病合并頸動脈斑塊組(n=257)與冠心病無頸動脈斑塊組(n=78)。隨后，排除使用其他類別降脂藥物，數目過少而無法單獨成組的患者(n=9)后，將冠心病合并頸動脈斑塊的248例患者根據實際使用的降脂治療方案分為4個亞組：阿托伐他汀20 mg組(n=90)、阿托伐他汀10 mg+依折麥布10 mg組(n=51)、瑞舒伐他汀10 mg組(n=71)及匹伐他汀2 mg組(n=36)。本研究獲華中科技大學同濟醫學院醫學倫理委員會審批[(2021)IEC(A012)]。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 收集并整理所有患者的病例資料，包括一般情況[年齡、性別、居住地、體重指數(BMI)等]，病史(高血壓、2型糖尿病等)，生化檢查資料[谷丙轉氨酶(AST)、谷草轉氨酶(ALT)、血肌酐、血白蛋白、血脂水平、尿酸、糖化血紅蛋白(HbA1c)、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)等]，以及頸動脈超聲檢查結果(頸動脈斑塊情況)。

1.2.2 指標定義 BMI按2004年《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南(節錄)》[11]進行分類：＜18.5 kg/m2為體重過低，18.5～23.9 kg/m2為正常，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28.0 kg/m2為肥胖。血脂四項：總膽固醇(total cholesterol，TC，正常范圍：3.38～5.17 mmol/L)、LDL-C(正常范圍：2.07～3.10 mmol/L)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C，正常范圍：0.9～1.6 mmol/L)、三酰甘油(t r i g l y c e r i d e，T G，正常范圍：0.53～2.06 mmol/L)，其中1項及以上血脂指標異常即定義為血脂異常。根據《中國高血壓防治指南2018》[12]，高血壓定義為在未服用降高血壓藥物情況下，3次非同天測量結果均為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。HbA1c≥7%定義為異常，提示糖耐量異常或2型糖尿病[13]。頸動脈斑塊則通過頸動脈彩超診斷，是指頸部血管(包括單側或雙側頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈)血管內壁的脂肪和鈣類物質沉積。

1.2.3 指標分析 比較冠心病合并頸動脈斑塊組與冠心病無頸動脈斑塊組的相關生化指標是否存在差異；在冠心病合并頸動脈斑塊組內篩查并分析影響血脂水平分布的因素(包括年齡、性別、BMI、居住地、降脂治療方案等)。將上述步驟中篩查出的相關指標依次納入單因素及多因素的logistic回歸分析，明確影響頸動脈斑塊發生發展的危險因素。變量賦值如下。性別：男=0，女=1；年齡：＜40歲=0，40～49歲=1，50～59歲=2，60～69歲=3，≥70歲=4；頸動脈斑塊：無=0，有=1；血脂異常：否=0，是=1；居住地：城市=0，鄉村=1；文化程度：小學及以下=0，初中=1，高中、中專或技校=2，專科、本科及以上=3；BMI：＜18.5 kg/m2=0，18.5～24.0 kg/m2=1，24.0～28.0 kg/m2=2，≥28.0 kg/m2=3；HbA1c：≤7%=0，>7%=1；高血壓：無=0，有=1；Lp-PLA2：＜659 U/L=0，≥659 U/L=1。AST、ALT、血肌酐、尿酸、血白蛋白均為連續變量。最后對比并分析冠心病合并頸動脈斑塊的4個亞組間PCI術前、術后1年的頸動脈斑塊數目及大小的變化情況，具體歸類標準：如有斑塊數目減少，則歸入“數量減少”；如無斑塊數目減少，但有斑塊體積縮小，則歸入“體積縮小”；既無斑塊數目減少，又無斑塊體積縮小，則歸入“無效果”。

1.3 統計學處理 采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以±s表示，如為偏態分布資料，可轉化為正態分布資料，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。冠心病合并頸動脈斑塊的影響因素采用單因素及多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 冠心病患者的一般情況 納入患者335例，年齡(54.9±6.0)歲，其中，男225例(67.2%)，女110例(32.8%)；來自城市的患者268例(80.0%)，農村的為67例(20.0%)；文化程度為小學及以下者105例(31.3%)，初中為124例(37.0%)，高中、中專或技校為78例(23.3%)，大專或本科及以上為28例(8.4%)。

2.2 兩組人口學資料及生化指標分析 兩組患者的性別、年齡及居住地差異無統計學意義(P>0.05)。冠心病合并頸動脈斑塊組BMI、血壓(包括收縮壓和舒張壓)、血肌酐、血尿酸、LDL-C、TC、HbA1c、Lp-PLA2水平均明顯高于無斑塊組(P＜0.01，表1)。

表1 兩組患者的人口學資料及生化指標比較Tab.1 Comparison of demographic data and biochemical indexes between patients in two groups

2.3 冠心病合并頸動脈斑塊組患者血脂四項水平分布情況 分析冠心病合并頸動脈斑塊組中年齡、性別、BMI、居住地、降脂治療方案等因素是否與血脂四項水平有關，結果顯示：居住地及降脂治療方案對血脂四項水平無明顯影響；男性患者的血脂四項均高于女性，差異有統計學意義(P＜0.05)；≥70歲者TG水平最高，而40～49歲者HDL-C及LDL-C水平最高，與其他年齡段比較差異均有統計學意義(P＜0.05)；BMI為24.0～28.0 kg/m2人群TG水平最高，HDL-C水平最低，與其他BMI人群比較差異均有統計學意義(P＜0.05)(表2)。

表2 冠心病合并頸動脈斑塊組患者血脂四項均值分布情況(mmol/L, ±s)Tab.2 Mean distribution of blood lipid level (mmol/L) in patients with CHD complicated with carotid plaque (mmol/L, ±s)

表2 冠心病合并頸動脈斑塊組患者血脂四項均值分布情況(mmol/L, ±s)Tab.2 Mean distribution of blood lipid level (mmol/L) in patients with CHD complicated with carotid plaque (mmol/L, ±s)

TC. 總膽固醇；TG. 三酰甘油；HDL-C. 高密度脂蛋白；LDL-C. 低密度脂蛋白；BMI. 體重指數

指標 TC TG HDL-C LDL-C性別男(n=177) 5.12±1.02 1.98±1.18 1.22±0.33 3.34±0.98女(n=80) 4.87±1.11 1.87±1.29 1.15±0.39 3.25±1.81 t 8.124 2.114 9.326 3.358 P＜0.01 0.045 0.021 ＜0.01年齡(歲)＜40(n=28) 4.89±1.05 1.94±1.98 1.18±0.23 2.97±0.99 40～49(n=47) 4.91±1.14 1.97±1.87 1.36±0.12 3.28±3.12 50～59(n=53) 5.03±1.02 2.03±2.12 1.28±0.36 3.11±0.96 60～69(n=89) 4.92±1.10 2.01±2.28 1.25±0.33 3.15±1.00≥70(n=40) 4.87±0.98 2.23±1.96 1.19±0.28 3.19±1.11 F 1.496 8.874 1.996 1.867 P 0.165 0.045 0.021 ＜0.01 BMI(kg/m2)＜18.5(n=35) 4.93±0.38 1.64±1.78 1.30±0.67 2.96±0.71 18.5～24.0(n=48) 4.95±1.18 1.62±1.95 1.29±0.38 3.08±1.02 24.0～28.0(n=116) 4.99±1.30 2.13±2.47 1.17±0.31 3.02±0.97≥28.0(n=56) 4.85±1.11 1.98±2.36 1.20±0.29 3.22±3.87 F 1.512 62.322 35.027 0.241 P 0.214 ＜0.01 ＜0.01 0.886居住地城市(n=208) 5.03±0.26 1.78±1.23 1.36±0.87 2.99±0.75農村(n=49) 4.87±0.54 2.23±1.46 1.33±0.69 3.15±0.64 F 1.426 2.563 8.439 3.147 P 0.281 0.063 0.192 0.097降脂方案阿托伐他汀20 mg組(n=90) 5.34±0.27 1.99±1.03 1.41±0.68 3.02±0.92阿托伐他汀10 mg+依折麥布10 mg組(n=51) 5.28±0.36 1.85±1.74 1.39±0.63 3.13±0.31瑞舒伐他汀10 mg組(n=71) 5.31±0.12 2.02±1.56 1.27±0.74 2.94±1.14匹伐他汀2 mg組(n=36) 5.06±0.48 2.34±1.22 1.38±0.55 3.07±0.33 F 1.536 2.874 9.267 3.235 P 0.421 0.059 0.236 0.114

2.4 冠心病合并頸動脈斑塊危險因素的單因素logistic回歸分析結果 以是否合并頸動脈斑塊作為因變量，以上述有差異的指標作為自變量，行單因素logistic回歸分析，結果顯示，BMI、HbA1c、高血壓病史、血肌酐、尿酸、白蛋白、血脂異常、Lp-PLA2等為冠心病合并頸動脈斑塊的危險因素(表3)。2.5 冠心病合并頸動脈斑塊危險因素的多因素logistic回歸分析結果 調整性別及年齡變量，以是否合并頸動脈斑塊為因變量，以單因素logistic回歸分析有統計學意義的指標BMI、HbA1c、高血壓病史、血肌酐、尿酸、血脂異常、白蛋白、Lp-PLA2等為自變量，采用向前逐步回歸法，納入多因素二元logistic回歸模型，結果顯示，男性(OR=1.539)、高齡(50～59歲：OR=1.226；60～69歲：OR=1.418)、HbA1c水平(OR=1.322)、血肌酐(OR=1.697)、尿酸(OR=1.004)、LDL-C(OR=1.883)、白蛋白(OR=1.045)、Lp-PLA2(OR=2.136)為冠心病合并頸動脈斑塊的危險因素(P＜0.05，表4)。

表3 冠心病合并頸動脈斑塊危險因素的單因素logistic回歸分析Tab.3 Univariate logistic regression analysis of CHD complicated with carotid plaque

表4 冠心病合并頸動脈斑塊危險因素的多因素logistic回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of CHD complicated with carotid plaque

(續 表)

2.6 不同亞組PCI術后1年頸動脈斑塊的變化情況

4個亞組患者在PCI術后1年復診時，其頸動脈斑塊的改變情況見圖1，4組的總體有效率(包括斑塊數量減少和斑塊體積縮小)大致相當，組間無明顯差異。

圖1 不同降脂方案治療亞組PCI術后1年頸動脈斑塊的變化Fig.1 Carotid plaque changes in different statin treatment subgroups 1 year after PCI

3 討 論

頸動脈斑塊既是冠心病的危險因素，也是冠心病常見的合并癥之一，兩者密切相關。降脂治療至關重要，如能明確冠心病合并頸動脈斑塊的危險因素，并篩選出最適宜的降脂治療方案，可為冠心病合并頸動脈斑塊的早期診斷及精準治療帶來獲益。本研究對兩組患者的基本資料及生化指標進行對比后發現，與無斑塊組相比，冠心病合并頸動脈斑塊組的BMI、收縮壓、舒張壓、血肌酐、血尿酸、LDL-C、TC、HbA1c、Lp-PLA2明顯升高，白蛋白水平明顯降低。對冠心病合并頸動脈斑塊組患者進行logistic回歸分析發現，男性、>50歲、HbA1c≥7%、LDL-C升高、Lp-PLA2升高，以及血肌酐、白蛋白、血尿酸異常的患者更易合并頸動脈斑塊，提示HbA1c升高、肌酐異常、白蛋白下降、血尿酸升高、Lp-PLA2升高、LDL-C升高均是冠心病合并頸動脈斑塊的危險因素。

HbA1c≥7%提示2型糖尿病或糖耐量異常，高血糖是血管疾病明確的危險因素之一。血糖升高可通過血管內皮功能障礙等多種機制損傷全身血管，從而導致斑塊沉積[14]。血脂(尤其是LDL-C)水平升高可增加斑塊發生的風險[15]。因此，冠心病的關鍵治療措施包括穩定斑塊[16]，將血脂控制在較低的水平。Lp-PLA2是冠心病的生物標志物[17]，對其他血管病變(類似冠心病的病理機制)也有一定的提示作用。肌酐異常提示患者存在腎功能不全，且腎衰竭患者發生心血管病變甚至心肌梗死的概率也會增高[18]。白蛋白水平在一定程度上代表了患者的營養狀況，低白蛋白多見于高齡患者，雖無明確結論證實低白蛋白水平為冠心病的危險因素，但年齡為冠心病明確的危險因素之一，故筆者推測白蛋白水平可能通過年齡因素間接影響冠心病的發生[19]。高尿酸血癥不僅可致痛風發作，還與冠心病的發生有關，近年來受到越來越多的關注[20]。綜上，冠心病、頸動脈斑塊等血管粥樣硬化性疾病的本質均為代謝性疾病[21]，因此，與代謝相關的指標均與之息息相關。

在所有的代謝指標中，與冠心病及頸動脈斑塊聯系最緊密的是血脂水平[21]。影響人群血脂水平的因素包括性別、年齡及BMI等。本研究也發現，男性的TC、LDL-C水平較女性增高，但也有研究得出了完全相反的結論[22]。可能的原因是，本研究納入的是行PCI的冠心病患者，其血脂水平可能較健康人群更高；此外，納入的男性居多，這也可能導致分析結果出現偏倚。年齡可影響LDL-C水平，也再次證實高齡是心血管疾病明確的危險因素[19]。BMI可客觀地反映個體的肥胖程度，并影響HDL-C、TG水平。其中，TG水平與油膩飲食有明確關聯，長期油膩飲食易致超重或肥胖，即BMI超標[23]；而HDL-C可運載周圍組織中的膽固醇，并將其轉化為膽汁酸或直接通過腸道排出[24]，其水平降低，則提示機體的抗動脈粥樣硬化能力減弱，對冠心病、頸動脈斑塊等血管疾病更易感，這也是超重或肥胖的弊端之一。

本研究將冠心病合并頸動脈硬化的患者根據接受的降脂治療方案分為4個亞組，結果發現組間血脂水平無明顯差異。為進一步探討降脂治療對頸動脈斑塊的影響，本研究分析了行PCI的冠心病患者術前及術后1年頸動脈斑塊數目及大小的差異，發現4個亞組在改善頸動脈斑塊方面也無明顯差異，可能的原因為：(1)樣本量小，可能尚未完全反映問題；(2)所有亞組實際選用的降脂治療方案均為經典的他汀和(或)依折麥布，其穩定斑塊的作用較確切；(3)頸動脈超聲在評價斑塊數目及大小方面可能存在偏差；(4)納入的均為PCI術后1年內的患者，服藥等各項依從性良好，綜合治療效果較好。

綜上所述，本研究從不同角度分析探討了影響頸動脈斑塊的危險因素，對識別高危人群、提早預防、強化治療均有一定的指導意義。本研究由于樣本量和觀察時長的局限，未能明確不同的降脂治療方案對改善頸動脈斑塊的作用強弱，后續尚需通過更大樣本量的長期隨訪研究進一步探討。此外，還應在基礎研究領域如動物實驗中進一步探究其可能的機制，以期為尋找新的藥物治療靶點開拓思路，更精準地指導臨床治療。