晚癌方聯(lián)合小劑量替吉奧治療進(jìn)展期胃癌臨床療效*

陳果，夏黎明

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

目前患者西醫(yī)在治療上主要是以化療為主，化療藥物的使用主要是殺傷癌細(xì)胞為主，以控制腫瘤的大小。但在臨床治療過程中產(chǎn)生的藥物毒副反應(yīng)會(huì)對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，如出現(xiàn)過敏、惡心嘔吐、肝腎功能損傷和骨髓抑制等毒副作用，極大的限制了臨床的應(yīng)用，且患者的生存周期延長不明顯[5]。中醫(yī)治療胃癌能通過多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)等方式對患者辨證論治，藥物成分天然，能有效改善患者生活質(zhì)量，對患者的生存周期的延長有著明顯的臨床療效，且對患者的副作用較低[6-7]。本次研究根據(jù)晚癌方聯(lián)合小劑量替吉奧治療進(jìn)展期胃癌患者48例，臨床效果較為明顯，現(xiàn)將病例報(bào)道如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)展期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《臨床診療指南·腫瘤分冊》[8]制定，TNM分期標(biāo)準(zhǔn)參照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）及美國癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）2010年公布的胃癌臨床病理分期（第8版）[9]。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證診斷對照《中醫(yī)腫瘤學(xué)》[10]中有關(guān)的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：食欲不振，食后消化不暢、脘腹脹滿、倦怠乏力、大便形態(tài)異常；次癥：神疲懶言、噯氣吞酸、惡心嘔吐、脘痞滿悶、腹痛綿綿、語氣低微、舌淡，苔薄白或膩，脈細(xì)弱。其中，存在3項(xiàng)及3項(xiàng)以上的主癥，或2項(xiàng)主癥兼見2項(xiàng)次癥，便能診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)細(xì)胞學(xué)確診病理為胃腺癌；②TNM分期為III-IV期；③無其他嚴(yán)重疾??；④預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；⑤患者及其家屬知曉并且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重肝腎功能不全；②伴有重度營養(yǎng)不良等全身狀況較差；③無法耐受化療或不能口服藥物；④臨床資料不完整者。

2 一般資料

選取2019年10月—2021年10月在安徽省中醫(yī)院腫瘤一科治療過的進(jìn)展期胃癌病例96例，均作為研究對象，使用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組與觀察組，每組48例。醫(yī)院倫理委員會(huì)已同意批準(zhǔn)此次研究。對照組與觀察組患者的基線比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，無顯著性差異，具有可比性（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者的一般資料比較

3 治療方法

3.1 對照組 將采用替吉奧治療，所有患者均口服替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）單藥化療，用藥量為20mg/次，2次/d，患者于餐后半小時(shí)服用，連續(xù)服用1個(gè)療程（3周），間隔一周后再重復(fù)療程，需連續(xù)服用4個(gè)療程。

結(jié)合一些調(diào)查報(bào)告來看，我們國家有很多的企業(yè)在市場營銷方面的觀念過于保守和陳舊，這對于企業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展造成了一定的阻礙，而且也很難取得理想的成效。在整個(gè)營銷活動(dòng)的進(jìn)行過程中，企業(yè)過多的以自我利益為核心，只考慮到自身的利益，而并沒有對消費(fèi)者的實(shí)際需求有一個(gè)深入而又正確的了解。在對市場營銷戰(zhàn)略進(jìn)行擬定的過程中，并不能夠?qū)κ袌龅陌l(fā)展情況以及競爭情況有一個(gè)深入的了解，所以很容易在營銷觀念方面出現(xiàn)差錯(cuò)。不僅如此，隨著網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的提升，企業(yè)沒有正確合理的應(yīng)用，導(dǎo)致了現(xiàn)代的網(wǎng)絡(luò)技術(shù)適用范圍不廣，得不到有效的普及，非常不利于企業(yè)的正常發(fā)展。

3.2 觀察組 采用晚癌方+替吉奧治療，所有患者口服替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），用藥量為20mg/次，2次/d，持續(xù)用藥3周，停藥一周后繼續(xù)下一個(gè)療程，連續(xù)服用4個(gè)療程。同時(shí)每天需堅(jiān)持口服晚癌方（雞內(nèi)金10g，炒山藥10g，太子參10g，急性子10g，炒白術(shù)10g，煅瓦楞子20g，半枝蓮10g，膽南星10g，生甘草6g，蛇舌草15g，生黃芪10g，佛手10g）加減，根據(jù)不同證型對此方進(jìn)行加減。1劑/d，所取藥汁共約300mL作用，水煎分早晚飯后半小時(shí)左右溫服。所有中藥飲片均來自安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房。

4 觀察指標(biāo)

4.1 2組生活質(zhì)量 生活治療評估參照Karnofasky Peformance Status （KPS）[11]，評分標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行評分，具體由管床醫(yī)師根據(jù)患者得病情進(jìn)行評定，評分范圍為10～100分。

4.2 2組不良反應(yīng)情況 比較觀察者與實(shí)驗(yàn)組患者血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率。

4.3 臨床療效評價(jià) 臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]：采用CT等影像學(xué)技術(shù)對患者的治療效果進(jìn)行評級：分別 為CR、PR、PD與SD。ORR= （CR+PR）/總 例 數(shù)×100%，DCR= （CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

4.4 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研宄指導(dǎo)原則（試行）》[13]，按照患者的臨床表現(xiàn)對其進(jìn)行量化，主癥：脘腹脹滿與食少懶言，按無、輕度、中度、重度，每級別記為0、2、4、6分；次癥：泛酸、噯氣、便溏、大便干結(jié)、黑便，按無、輕度、中度、重度依次計(jì)0、1、2、3分，各積分之和為中醫(yī)證候積分。

4.5 中醫(yī)療效評價(jià) 臨床痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：療效指數(shù)≥30%；無效：療效指數(shù)≤30%；療效指數(shù)=[ （治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

4.6 細(xì)胞免疫功能檢測 采用流式細(xì)胞儀對2組患者治療前后外周血的T細(xì)胞亞群進(jìn)行檢測，包括CD3+、CD4+以及CD8+水平，由合肥千麥公司進(jìn)行檢測。

4.7 腫瘤標(biāo)志物水平檢測 采用化學(xué)發(fā)光免疫檢測2組患者治療前后CEA與CA724水平的高低，由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用軟件graphpad prism 8.0.1對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）表示，使用t進(jìn)行檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2進(jìn)行檢驗(yàn)。

結(jié) 果

1 2組患者治療前后KPS評分比較

2組患者在KPS的功能評分上，差異無顯著性（t=-0.273，P=0.786）。觀察組在治療后的KPS功能評分對比本組的治療前，觀察組在治療前后差異具有顯著性（t=-4.679，P=0.000）。治療后，對照組KPS功能評分與治療前治療前相比，對照組治療前后差異具有顯著性（t=-19.205，P=0.000）。治療后，觀察組和對照組的KPS功能評分在治療后的差異具有顯著性（t=-10.745，P=0.000），并且觀察組在治療后的KPS功能評分明顯較對照組高，見表2。

表2 KPS評分比較（x±s）

2 2組患者治療前后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2組采用不同的治療方案主要表現(xiàn)的不良反應(yīng)如下，其中觀察組血小板減少（χ2=4.6313，P=0.031）、貧 血（χ2=6.3158，P=0.012）、惡 心 嘔 吐（χ2=4.1739，P=0.041）、腹 瀉（χ2=4.1739，P=0.041）、腎 功 能 損害（χ2=4.2882，P=0.038）、肝 功 能 損 害（χ2=4.0021，P=0.045）的發(fā)生率明顯低于對照組，存在顯著性差異（P＜0.05），而觀察組與對照組口腔黏膜病變（χ2=1.0105，P=0.315）、便秘（χ2=1.7870，P=0.181）、發(fā)熱（χ2=0.000，P=1）的不良反應(yīng)發(fā)生率相比，無顯著性差異（P＞0.05），見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 2組患者臨床療效評價(jià)

2組患者在近幾個(gè)療程的治療效果上，2組在治療 后ORR（χ2=0.6433，P=0.423）、DCR（χ2=2.0641，P=0.151）無顯著性差異，見表4。

表4 臨床療效評價(jià)比較

4 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分

2組患者在中醫(yī)證候積分上，差異無顯著性（t=0.108，P=0.914）。對照組在治療后的中醫(yī)證候積分對比本組的治療前，對照組在治療前后差異具有顯著性（t=3.560，P=0.001）。治療后，觀察組中醫(yī)證候積分與治療前治療前相比，觀察組治療前后差異具有顯著性（t=6.690，P=0.000）。治療后，觀察組和對照組的中醫(yī)證候積分在治療后的差異具有顯著性（t=3.861，P=0.000），并且觀察組在治療后的KPS功能評分明顯較對照組高，見表5。

表5 中醫(yī)證候積分比較

5 2組患者治療前后中醫(yī)療效評價(jià)

2組患者在中醫(yī)療效上，治療前后觀察組和對照組比較均無臨床治愈患者，觀察組的總有效率明顯高于對照組，存在顯著性差異（χ2=4.6875，P=0.030），表6。

表6 治療前后對比

6 2組患者治療前后細(xì)胞免疫功能檢測

2組患者在細(xì)胞免疫功能上，治療前2組患者CD3+（t=1.430，P=0.156）、CD4+（t=0.175，P=0.862）與CD8+（t=0.525，P=0.601）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在治療前差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性；對照組患者相比CD3+（t=4.475，P=0.000）、CD4+（t=2.244，P=0.027）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在治療后差異有顯著性（P＜0.05）；CD8+的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無顯著性（t=0.265，P=0.792）。觀察組在治療后和治療前對比，CD3+（t=4.003，P=0.000）、CD4+（t=2.418，P=0.0187）的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異有顯著性（P＜0.05）；CD8+實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無顯著性差異（t=0.535，P=0.594），見表7。

表7 治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)（x±s）

7 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平檢測

2組患者在腫瘤標(biāo)志物的水平上，治療前，2組患 者CEA（t=-0.028，P=0.978）、 CA724（t=-0.037，P=0.970）的水平對比差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性；經(jīng)過周期治療后，2組患者的對照組CEA（t=4.951，P=0.000）、CA724 （t=2.274，P=0.025）和觀察 組 的CEA（t=5.479，P=0.000）、CA724 （t=5.360，P=0.000）水平相比有顯著性差異（P＜0.05）。治療后，觀察組比對照組CA724水平的差異有顯著性（t=2.851，P=0.005），見表8。

表8 治療前后CEA、CA724水平比較（x±s）

討 論

胃癌作為我國常見的消化系統(tǒng)的惡性腫瘤之一，且致死率較高，早期癥狀不明顯，因此確診均為中晚期，同時(shí)可能會(huì)涉及一個(gè)或者多個(gè)轉(zhuǎn)移點(diǎn)[14]，導(dǎo)致患者的臨床預(yù)后較差。

在中醫(yī)學(xué)范疇內(nèi)，“胃癌”與“積聚”“胃脘痛”“反胃”等疾病的癥狀較為類似，且與五臟中的腎、脾、肝關(guān)系十分密切。胃癌的病因主要為飲食失調(diào)、六淫邪毒、體質(zhì)內(nèi)虛、七情內(nèi)傷等，主要病機(jī)為痰瘀郁毒、陰氣耗傷、虛實(shí)夾雜。在中醫(yī)中，進(jìn)展期的胃癌辨證主要為脾胃氣虛，而脾胃做為后天之本，固在治療時(shí)當(dāng)以補(bǔ)益脾胃為先[15，16]。諸多研究證實(shí)小劑量替吉奧治療進(jìn)展期胃癌患者能不同程度的獲益，而在小劑量替吉奧治療的同時(shí)加用晚癌方能提高臨床療效，減輕化療所致的毒副反應(yīng)，從而改善患者生活質(zhì)量，延長生存周期。

夏師經(jīng)驗(yàn)方晚癌方是在健脾益胃基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，太子參、炒山藥、炒白術(shù)、黃芪等藥物能夠起到調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能從而增強(qiáng)患者正氣，并能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化從而有效抑制胃癌細(xì)胞的增殖以及轉(zhuǎn)移[17]。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究顯示，太子參參須中的提取物太子參多肽（PPH）能夠有效激活I(lǐng)FN-γ信號通路，進(jìn)一步使脾臟淋巴細(xì)胞活化，從而推動(dòng)IL-2、IL-4、IL-6和IFN-γ等因子的分泌，從而提高大鼠的免疫力[18，19]。炒白術(shù)通過降低GAS、SS以及促進(jìn)VIP的分泌，從而更好的促進(jìn)脾虛大鼠胃酸分泌與胃腸蠕動(dòng)，因此能夠緩解其泄瀉、納差等脾虛的表現(xiàn)，從而更好的體現(xiàn)出健脾除濕的效果[20]。此外，黃芪能經(jīng)過PI3K/AKT信號通路來抑制胃癌細(xì)胞的增值能力，并且可以有效的促進(jìn)細(xì)胞凋亡[21-22]。

根據(jù)此次的研究結(jié)果顯示，晚癌方加減聯(lián)合小劑量替吉奧治療方案能降低中醫(yī)證候積分，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯低于對照組，并且觀察組能夠提高患者的細(xì)胞免疫CD3+、CD4+水平并降低了腫瘤標(biāo)志物CEA的水平，相對于對照組更加顯著，患者血清的細(xì)胞免疫功能以及腫瘤標(biāo)志物水平能夠客觀有效的反應(yīng)藥物的治療作用。在現(xiàn)階段研究中，中醫(yī)藥與化療藥物相結(jié)合是該病目前的研究熱點(diǎn)，且能從病人的五臟六腑入手，更好的應(yīng)用臟腑經(jīng)絡(luò)辨證方法，充分體現(xiàn)中醫(yī)藥治療特色。此結(jié)果能夠體現(xiàn)出中醫(yī)藥在治療進(jìn)展期胃癌上有一定的優(yōu)勢。

綜上所述，晚癌方聯(lián)合小劑量替吉奧治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效較為顯著，且具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是在此次研究中存在一定的局限性，如前期所收集的樣本量較少，生存期缺乏遠(yuǎn)期療程的依據(jù)，未來需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量、大樣本的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)，才能更加科學(xué)的指導(dǎo)臨床應(yīng)用。