極低出生體重兒發生肺出血的危險因素及其臨床轉歸

曹兆蘭 潘晶晶 陳筱青 吳越 盧刻羽 楊洋

（1.南京醫科大學附屬兒童醫院新生兒科，江蘇南京 210008；2.江蘇省婦幼保健院新生兒科，江蘇南京 210036）

近年來，隨著高齡產婦增多和輔助生殖技術提高，小胎齡的早產兒越來越常見。但由于肺發育不成熟，許多早產兒易發生呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、呼吸暫停和肺出血等呼吸系統疾病從而需要機械通氣治療［1-3］。而其中極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）由于胎齡更小和出生體重更低，肺出血所致后果更為嚴重［4-5］。

目前國內報道表明新生兒罹患早發型敗血癥、輔助通氣使用較低呼氣末正壓（positive endexpiratory pressure，PEEP）是肺出血發生的高危因素［6-7］，但相關數據樣本量較小且為單中心研究。另外，關于肺出血能否引起支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD） 等合并癥風險，目前仍有爭議［6-7］。Li等［7］開展了一項單中心回顧性研究，發現中-重度BPD發生率在肺出血組顯著增高，而Wang等［6］的報道則持相反觀點。本文對江蘇省2 家三級醫院新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit，NICU）連續2 年中收治的VLBWI 進行了回顧性病例對照研究，以探討VLBWI肺出血的高危因素及其臨床轉歸特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性病例對照研究。研究對象為2020 年1 月1 日至2021 年12 月31 日江蘇省婦幼保健院和南京醫科大學附屬兒童醫院收治的所有活產VLBWI（胎齡＜35周）。

排除標準：威脅生命的嚴重先天畸形和遺傳代謝病、生后24 h內非因肺出血放棄治療的患兒。病例報告表填報信息不全的新生兒也被排除。

診斷標準：肺出血定義為臨床癥狀惡化相關的氣管插管內涌出或吸引出血性分泌物，包括呼吸機支持時吸入氧濃度（fraction inspired oxygen concentration，FiO2）增幅大于0.3 或者紅細胞壓積急劇下降大于10%，另外伴有胸片上的多小葉浸潤［8-9］。RDS的診斷和分期：按照2019年歐洲RDS管理共識指南［10］。BPD 定義和分期依據糾正胎齡36 周時對氧氣和/或壓力的需求劃分［11-12］。早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）根據國際ROP 分類委員會的定義和分類［13］。腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）的定義和分級參照國外文獻［14-15］。新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的診斷和分類根據Bell 分期標準［16］。早發型敗血癥和動脈導管未閉的定義依據《實用新生兒學》［17］。

本研究根據肺出血的有無分為肺出血組和無肺出血組。

本研究已獲得南京醫科大學附屬兒童醫院倫理委員會的批準（NJCH202107072-1），患兒病例資料在分析前已匿名處理。

1.2 數據收集及主要治療

（1）數據收集：所有納入對象的病例報告表數據由2名新生兒醫師收集，并由第3人查對。臨床數據包括：母親年齡、母親疾患、圍生期糖皮質激素使用、羊水情況、宮內窘迫、出生體重、胎齡、性別、Apgar 評分、臨床診斷、呼吸支持、咖啡因和肺表面活性物質應用、臨床結局等。

（2）生后復蘇：所有VLBWI 生后復蘇遵循《中國新生兒復蘇指南（2016 年北京修訂）》進行［18］。生后需要正壓通氣復蘇的患兒采用面罩或鼻塞進行，并由T組合復蘇器、持續正壓氣道通氣或復蘇囊提供呼吸支持。是否產房進行氣管插管由新生兒科醫生決定［18］。復蘇后轉入NICU，由值班醫師進一步評估，進行有創或無創通氣，并根據RDS嚴重程度給予肺表面活性物質補充。

（3）呼吸系統主要治療：NICU 住院過程中，由高年資主治或以上職稱醫師決定有創通氣（包括同步間歇指令通氣、同步間歇正壓通氣、高頻振蕩通氣）、拔管時間及無創通氣（包括經鼻持續氣道正壓通氣、經鼻間歇正壓通氣、經鼻高流量通氣和經鼻無創高頻振蕩通氣）的應用。在NICU進行氣管插管的適應證由高年資主治或以上職稱醫師使用2 種標準進行評估［17］。（1）絕對適應證（有以下任何1種情況都需要有創通氣）：①持續性呼吸暫停；②動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）＞60 mm Hg 伴持續性酸中毒；③動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen， PaO2） ＜50～60 mm Hg， FiO2＞60%～70%。（2）相對適應證（有以下任何1 種情況可考慮有創通氣）：①間歇性呼吸暫停，對藥物治療無效；②嚴重呼吸困難；③血氣分析急劇惡化，PaCO2升高，PaO2降低。咖啡因和肺表面活性物質的使用根據2019 年歐洲RDS 管理共識指南［10］。治療BPD 給予的地塞米松隨機試驗方案依照《實用新生兒學》［17］。

1.3 統計學分析

使用SPSS 13.0 軟件對數據進行統計學分析。（1）單因素分析：服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；偏態分布計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗（含校正卡方檢驗）或Fisher確切概率法。（2）多因素分析采用二分類logistic回歸分析，納入單因素分析中差異有統計學意義的變量進行回歸分析（Enter 法），計算OR值及其95%CI。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺出血組與無肺出血組圍生期資料的比較

2020 年1 月1 日至2021 年12 月31 日上述2 家醫院共收治746 例VLBWI。排除嚴重先天畸形11例，嚴重遺傳代謝病3例，生后24 h內非因肺出血放棄治療的患兒92例，資料信息不全者49例，胎齡≥35周17例，共172例，最終納入574例VLBWI（肺出血組44例，無肺出血組530例）。

組間比較顯示，肺出血組母親年齡低于無非肺出血組，而正壓通氣復蘇、氣管插管復蘇的患兒比例在肺出血組增高，肺出血組患兒生后1 h內最低體溫低于無肺出血組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 肺出血組和無肺出血組圍生期資料的比較

2.2 肺出血組與無肺出血組主要診斷、治療和監測指標的比較

在主要診斷比較中，肺出血組Ⅲ～Ⅳ級RDS和早發型敗血癥的比例高于無肺出血組（P＜0.05）。在監測指標中，肺出血組生后1 h內的毛細血管再充盈時間＞3 s和生后24 h內最大PEEP＜5 cm H2O的患兒比例高于無肺出血組（P＜0.05）。2 組其他指標的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 肺出血組和無肺出血組主要診斷、治療和監測指標的比較 ［例（%）］

2.3 肺出血發生的多因素logistic回歸分析

將以上單因素分析中差異有統計學意義的變量（母親年齡、正壓通氣復蘇、氣管插管復蘇、Ⅲ～Ⅳ級RDS、早發型敗血癥、生后1 h 內最低體溫、生后1 h 內毛細血管再充盈時間＞3 s 和生后24 h內最大PEEP＜5 cm H2O）作為自變量，以是否發生肺出血為因變量，進行多因素logistic 回歸分析。為了便于比較和闡述結果，其中母親年齡劃分為＜30 歲、30～＜35 歲和≥35 歲，生后1 h 內最低體溫（肛溫）劃分為＜34℃、34℃～＜35℃、35℃～＜36℃和≥36℃。多因素logistic 回歸分析顯示：母親年齡在30～＜35 歲的患兒其肺出血發生風險為母親年齡＜30歲患兒的0.115倍（P＜0.05）；而生后1 h內最低體溫＜34℃、生后24 h 內最大PEEP ＜5 cm H2O 和早發型敗血癥均是肺出血發生的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 肺出血發生的多因素logistic回歸分析結果

2.4 肺出血組與無肺出血組呼吸系統療效及結局比較

（1）對包含死亡病例在內的所有病例進行分析，顯示肺出血組有創通氣總時間長于無肺出血組（P＜0.05），病死率高于無肺出血組（P＜0.05）。而2組包括BPD在內的各系統主要疾病的發生率等指標差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 肺出血組和無肺出血組呼吸系統療效及結局的比較

（2）在剔除死亡、僅比較存活病例的BPD 發生率時，顯示肺出血組的BPD 發生率（60.0%，15/25）高于無肺出血組（28.4%，116/408），差異有統計學意義（χ2=11.126，P=0.001）。

3 討論

根據不同中心的報道，肺出血在VLBWI 的發生率介于0.5%～11%之間，而病死率高達50%～82%［19-21］。本組VLBWI 病例肺出血的發生率為5.90%（44/746），病死率為43.2%（19/44）。

本研究顯示，肺出血組氣管插管復蘇率顯著高于無肺出血組。這有2種可能的解釋。其一，需要氣管插管復蘇的VLBWI 肺發育成熟度更差，尤其是合并早發型敗血癥的病例，其在肺發育不成熟的基礎上或還合并有急性肺損傷，這在一定程度上增加了肺出血的可能。Wang等［6］發現肺出血組早發型敗血癥發生率顯著高于無肺出血組（37%vs 12%）。而蔡栩栩等［22］在肺出血患兒肺泡灌洗液中發現炎癥因子腫瘤壞死因子-α 相較對照組顯著升高，提示了急性肺損傷炎癥機制的參與。其二，氣管插管自身屬于有創操作，也是包括肺出血在內多種肺部疾病的危險因素。Ferreira 等［23］發現產房氣管插管復蘇與肺出血密切相關（OR=7.16）。另外，本研究多因素logistic回歸分析顯示生后1 h 內最低體溫＜34℃的VLBWI 其肺出血發生 風 險是≥36℃VLBWI 的11.609 倍（95%CI：2.017～66.805）。生后低體溫既可以是保暖不當等主觀原因造成，也可能是敗血癥等嚴重感染的隱性表現［24］。而且低體溫可以嚴重影響VLBWI 循環系統的穩定性，本研究顯示生后1 h內毛細血管再充盈時間＞3 s的患兒比例在肺出血組明顯增高，這與低體溫互為影響，可造成循環系統異常分流、酸中毒、休克等后果［25］。

既往的部分研究表明RDS 和PDA 也是肺出血發生的誘因［26］，其引起肺出血的發生機制主要與肺淤血、肺水腫和肺小血管栓塞有關［27］，因此VLBWI 生后應給予合適的PEEP 可以減輕肺淤血、肺水腫，進而減少肺出血的機會。本研究顯示生后24 h 內最大PEEP＜5 cm H2O 和Ⅲ～Ⅳ級RDS 比例在肺出血組明顯增高，也證實了上述推斷，因此重度RDS輔助通氣時應給予較高的PEEP似乎更為合適。但本研究顯示2組間PDA患兒比例并無明顯差異，推測主要與納入分析的并非為血流動力學改變顯著的PDA（hemodynamically significant PDA，hsPDA）有關。受限于回顧性研究設計，hsPDA的數據無法獲得，待后期開展前瞻性研究進一步論證。另外，作為RDS 的標準療法，肺表面活性物質的給予，有研究表明可引起肺出血［28］。而一些研究則認為肺表面活性物質替代治療前后肺出血發生率沒有差異［29］。本研究結果也不支持肺表面活性物質會增加肺出血的風險。這種矛盾的結果或與混雜因素有關，如需要肺表面活性物質替代的VLBWI 本身肺部病變較重及hsPDA 的影響等。除此之外，本研究發現母親年齡在30～＜35 歲的患兒其肺出血發生風險相較于母親年齡＜30歲的患兒顯著減小（OR=0.115），其原因尚不明確。

從結局方面來說，肺出血能否引起BPD 和重度BPD的發生率增高目前仍有爭議［6-7，30］。本研究顯示，在對包含死亡在內的所有病例進行比較時，肺出血并未增加BPD 和重度BPD 的發生風險，但在剔除死亡、僅比較存活病例時，則顯示肺出血與BPD 發生風險有關。同樣，本研究顯示，肺出血也延長了有創通氣時間，而有創通氣和BPD 的相關性已得到廣泛報道［31-33］，這在某種程度上也輔證了肺出血的確會增加存活患兒BPD 的發生風險。

綜上，本研究顯示，較低的生后體溫、較小的PEEP值和早發型敗血癥是肺出血發生的高危因素。肺出血會延長及增加有創通氣總時間和病死率，在存活病例中會增加BPD 的發生風險。本研究的局限性在于回顧性研究設計、部分變量如hsPDA的數據無法獲得。另外，肺出血組的病例數相對較小，一定程度上影響了結果的準確性，有待于后期擴大樣本量進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。