兒童急性淋巴細胞白血病相關骨壞死研究進展

韋 楠 劉洪軍 陳天平

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童期最常見的血液系統惡性腫瘤。半個世紀以來，兒童ALL的診治取得了突破性進展，總體5年生存率明顯提高，但聯合化療及造血干細胞移植術后的相關并發癥仍對患兒遠期的生存質量造成不同程度的影響，其中白血病相關骨病發生率高，可表現為骨質疏松、關節疼痛及活動受限，合并嚴重骨壞死(osteonecrosis，ON)者常遺留不同程度的殘疾，是降低患兒生存質量的重要因素之一。現就ALL相關骨壞死的發病機制、臨床表現、治療進展等進行綜述。

一、兒童ALL相關骨病發病機制

白血病骨關節浸潤是導致骨關節損害的首要原因，好發于紅骨髓豐富的部位，與紅骨髓造血組織及血供豐富有關，尤其是高白細胞白血病者早期浸潤可導致骨髓腔壓力過高，嚴重者侵及骨膜、破壞骨質。化療藥物也是導致白血病骨關節病變的肯定危險因素，其中糖皮質激素(glucocorticoid，GC)是ALL化療的基礎藥物，除了通過氧化應激誘導骨髓間充質干細胞的凋亡外，近年來研究表明，GC可明顯上調成骨細胞自噬基因 Beclin1、MAP1LC3、Atg-5、Atg-12 及 OFD1 的 mRNA和蛋白質的表達水平，導致成骨細胞初級纖毛形成受抑。

核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)及其配體(RANKL)是參與骨代謝的重要因子，二者結合后促進破骨細胞的增殖，在ALL模型小鼠檢測到RANKL的過表達，而將RANKL表達的原代人類B-ALL原始細胞導入受體小鼠后，同樣檢測到小鼠的小梁骨丟失和干骺端生長破壞，證明了RANK-RANKL軸在ALL介導的骨病理學中發揮重要作用。Sun等研究表明，植物大麻素2型受體(CB2R)的激活可通過GSK-3β/β-Catenin信號轉導途徑增強骨間充質干細胞的成骨活性。

超活化血小板裂解液(super-activated platelet lysate， sPL)來源于富含血小板的血漿(prp)，可促進成骨細胞和內皮細胞的增殖，并抑制成骨細胞的凋亡，在大鼠模型中可促進壞死骨組織的愈合。此外，基因遺傳因素也參與了白血病骨關節病變的發生。研究發現，GRIN3A多態性增加了ALL兒童的骨壞死風險，部分攜帶GRIN3A 變異等位基因患兒甚至需提前中止激素治療。Karol等研究發現，骨形態發生蛋白7(bone morphogenetic protein 7，BMP7)的rs75161997、Prospero相關同源異形盒蛋白1-反義RNA1(prospero-related homeobox 1-antisense RNA 1，PROX1-AS1)的rs1891059及谷氨酸受體2(glutamate receptor-2，GRID2)基因的rs34144324均與ALL患兒骨壞死易感性有關。

二、兒童ALL相關骨病的臨床表現

部分ALL患兒初診時即有關節痛和(或)關節炎表現，髖關節及膝關節是最常見的受累部位。近10%的患兒早期MRI篩查即發現骨壞死證據。Tragiannidis等對97例初診ALL患兒的骨關節狀況進行評估，發現 B-ALL患兒中，51.8%(43/83) 報告了骨骼受累，而在T-ALL患兒中，僅21.4%(3/14) 出現骨骼受累(=0.04)；與女性 (16/38，42.2%) 比較，男性患兒 (30/59，50.8%) 的骨骼受累發生率更高；骨骼受累兒童初診時的平均白細胞計數更低(10.98×10/L vs 18.47×10/L)。此外，與沒有骨骼受累的患兒比較，診斷時合并骨骼受累的患兒在早期誘導化療期間對潑尼松反應良好(79.5%)，因此建議將診斷時是否合并骨骼受累作為判斷ALL預后的重要因素。

與初診時受累的關節部位不同，在放化療過程中受累最多的是髖關節和腰椎。Inaba等對363例ALL患兒治療期間的骨密度(BMD)水平進行持續監測，結果顯示，初診時患兒中位BMD值為0.06，在第120周時值下降至-1.08，但在停藥兩年后部分患兒BMD值恢復至-0.72，初診時BMD偏低患兒在治療結束復查值仍相對偏低，早期大劑量激素口服與患兒BMD下降程度呈正相關。在一項針對接受指南推薦的雙能X線測量監測的兒童ALL白血病幸存者的研究中，白色人種和體重不足的患兒發生腰椎低BMD的風險最高。除激素外，靜脈化療可進一步加重BMD下降趨勢，值得注意的是，隨訪期間監測相關骨代謝指標如磷酸鹽和堿性磷酸酶水平均無明顯變化。

Ward等研究發現，ALL患兒化療過程中，椎骨骨折 (vertebral fracture，VF)的累積骨折發生率(32.5%)高于非椎骨骨折的累積骨折發生率(23.0%)，71.3%的骨折發生在化療的前兩年，而超過1/3的椎骨骨折為無癥狀骨折，近25%的患兒在骨折后出現持續性椎體畸形，尤其在年齡較大的患兒和嚴重椎體塌陷的患兒中更為常見。椎骨骨折也是導致ALL患兒身高下降的主要原因，其中男性患兒身高在初診后6個月左右達最低值，而女性患兒身高在初診后1年左右達到低谷。建議在整個ALL治療期間常規監測BMD，并積極預防椎骨骨折，以防止生長受損。

三、兒童ALL骨壞死的危險因素

持續的低BMD可導致嚴重骨折事件及骨壞死(osteonecrosis,ON)，并可作為ON發生的重要危險因素之一。Padhye等通過MRI檢查對251例ALL患兒治療后的骨關節狀況進行持續評估，結果顯示，7%的ALL患兒存在ON，從初診到出現ON的中位時間為1.15(0.25，2.12)年，末次隨訪時，超過70%的患兒骨關節癥狀仍持續存在，年齡>10歲是最重要的危險因素。Biddeci等研究發現，ALL患兒出現ON的發生率為4.6% (23/495)，大劑量類固醇激素應用與ON出現明顯相關。來自以色列的一項大型前瞻性隊列研究中，559例ALL患兒的骨關節狀況被納入分析，共51例患兒(9.1%)發生ON，其中超過90%的患兒為中度或重度ON，除年齡外，高危ALL、T-ALL以及初診時即有骨痛癥狀均與治療過程中ON的出現相關。

Mogensen等對ALL患兒血脂水平與ON之間的關系進行研究，結果表明，持續的甘油三酯及膽固醇升高均與ON的發生呈正相關，而高密度脂蛋白升高可降低ON的發生概率。對于性別與ON發生的關系尚無統一結論。Ali等對858例ALL患兒的骨關節事件進行了回顧性分析，結果顯示，性別與ON發生無關(=0.53)。Mogensen等研究顯示，女性是青少年ALL患兒發生ON的危險因素(HR=2.1，95% CI：1.1～4.2)，但在<10歲患兒中，男性和女性發生骨關節損害比較，差異無統計學意義，但初診時多關節受累有可能與嚴重ON發生相關(OR=3.4，=0.027)。此外有研究報道，復發ALL(OR=2.0，95% CI：1.07～3.76，=0.03)或肥胖(OR=2.10，95% CI：1.12～3.95，=0.02)也是ON的危險因素。

四、常用化療藥物與ON的關系

Straszkowski等對接受ALL常用化療藥物治療的小鼠骨骼進行微型計算機斷層掃描 (micro-CT)，結果顯示，阿霉素及長春新堿均可引起小鼠骨骼縱向生長受抑，導致骨小梁體積、厚度、數量均顯著減少，但長春新堿對骨皮質生長無明顯影響，且L-天冬酰胺酶對小鼠骨骼生長發育影響不大。這與臨床研究中觀察到的L-天冬酰胺酶可導致ON不符合，仍需進一步研究予以證實。常用的TKI抑制劑伊馬替尼主要影響大鼠長骨的縱向生長，但對大鼠椎骨生長影響不大，值得注意的是，間歇性給藥法對骨骼的影響明顯小于持續給藥，對于需要聯合服用伊馬替尼的ALL患兒來說，有可能提出新的治療策略。盡管維持化療階段是診斷ON的高峰期，但一項多中心參與的大型前瞻性隊列研究顯示，由巰嘌呤和甲氨蝶呤代謝物確定的維持治療強度與ON的發生并無相關性。

五、兒童ALL相關骨病的治療進展

一項來自土耳其的前瞻性隊列研究中，在化療同時積極補充維生素K和維生素D組ALL患兒，其BMD檢測指標明顯優于對照組，尤其在以激素為基礎的早期誘導化療階段，證明ALL患兒可從額外補充維生素K和維生素D中獲益。Utriainen等對10例在治療期間發現ON的ALL患兒予以雙磷酸鹽治療，至隨訪終點時，7例患兒的疼痛均得到明顯緩解，但初診時出現嚴重關節塌陷的患兒最終仍需要手術治療以改善關節活動障礙，治療期間患兒均未出現嚴重并發癥，表明雙磷酸鹽在緩解ALL患兒的骨關節疼痛方面是安全有效的。自體間充質干細胞可以明顯改善ALL患兒ON導致的疼痛及畸形癥狀，但其對原發疾病遠期復發有無影響仍需要進一步研究。其他保守治療策略如高壓氧療法(HBO)等對患兒骨關節癥狀也有一定的改善作用。考慮到骨壞死恢復時間緩慢，且對患兒遠期骨骼生長發育影響較大，仍建議對所有ALL患兒常規進行骨關節病變的早期篩查及干預。

綜上所述，兒童ALL相關骨壞死的病因機制尚未明確，腫瘤浸潤、化療藥物損傷及遺傳等因素均不同程度參與疾病發生。年齡、高危ALL、T-ALL、高脂血癥、復發ALL、肥胖等可能與ON的發生有關。考慮患兒骨關節損害恢復緩慢且存在一定程度的不可逆性，未來仍需要開展深入研究以探討ALL相關骨壞死的預防及治療方案。