腦小血管病抑郁患者血清神經生長因子檢測及其臨床意義

李 靜， 張林麗， 盧楠娟

腦血管疾病常伴發抑郁癥，因此一些研究人員提出了血管性抑郁的學說[1，2]。其病因學研究主要集中在兩個方面，一些學者認為血管損傷部位與血管性抑郁的發生有關[3]，另外一些學者認為血管性腦損傷引起的認知缺陷容易導致抑郁癥的發生[4]。隨著人口老齡化的加劇和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的普及，無臨床癥狀的腦小血管病(Cerebral Small Vessel Disease，CSVD)患者數量逐漸增多，CSVD最顯著的影像學改變是腦白質損傷(white matter lesion，WML)和腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)。許多報道已經發現CSVD與抑郁癥的密切相關[5，6]。但是，以前的研究只關注了影像學檢查腦白質損傷(white matter lesion，WML)和腔隙性梗死與抑郁程度的相關性[7～9]，血液標志物檢測與血管性抑郁癥的關系缺乏相應研究。

NGF 在神經元存活、神經可塑性和學習記憶中起著重要作用，對應激反應至關重要，參與神經-內分泌-免疫(neuro-endocrine-immune，NEI) 系統的調節，而神經可塑性和NEI 系統穩態的改變在抑郁癥的病理生理學中起重要的作用，但是，腦小血管病后抑郁發生與神經生長因子(NGF)變化及其意義仍舊未知。所以，我們認為有必要研究血液中NGF含量和腦小血管病后抑郁(CVSD-D)的關系，有可能為臨床診斷和治療CSVD-D提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究獲得新鄉醫學院第三附屬醫院倫理委員會的批準。選取2017年1月-2019年12月在新鄉醫學院第三附屬醫院神經內科住院患者行頭部MRI常規檢查患者，依據美國精神病障礙分類與診斷標準第四冊(DSM-Ⅳ)對卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)進行診斷。篩選出符合納入標準的患者80例。其中確診為CSVD的非抑郁組59例，確診為CSVD-D的患者21例(其中出血型腦小血管病8例，梗死型腦小血管病13例)。另外選取40例年齡性別匹配的正常健康體檢的門診人群作為對照組。

1.2 方法 所有納入患者均根據頭部MRI常規序列檢查。根據中國腦小血管病診治共識達成的腦小血管病診斷標準，由兩名主治醫生共同判斷后符合腦小血管病的診斷。1 m后，抽取肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清NGF水平。依據美國精神病障礙分類與診斷標準第四冊(DSM-Ⅳ)對卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)進行診斷，根據17項-漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17 項)對其抑郁癥狀進行評分。輕度抑郁：HAMD17項評分>7分，≤17分；中度抑郁：HAMD17項評分>17分，≤24分；重度抑郁：HAMD17項評分>24分。排除標準：(1)癡呆及溝通障礙的患者。(2)近1 y內服用其他藥物的患者。(3)患有內分泌系統疾病的患者。(4)其他疾病引起的腦白質病變的患者。(5)其他疾病引起抑郁的患者。

2 結 果

患者基本信息比較：對照組40例；腦小血管病不伴抑郁組(CSVD)59例；腦小血管病合并抑郁組(CSVD-D)共21例，其中出血性腦小血管病8例，缺血性腦小血管病13例。3組之間年齡分布比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。CSVD-D組患者的HAMD評分明顯高于對照組和單純CSVD組，差異有統計學意義(見表1)。血管危險因素：收縮壓和舒張壓以及HDL-C、LDL-C在3組的比較中沒有顯著差異(見表2)，P值均大于0.05。而3組患者血清NGF濃度的水平差異明顯，雖然CSVD-D組患者的血清NGF濃度高于正常組，但是明顯低于單純的CSVD組患者(見圖1A)。另外我們還發現CSVD-D患者的HAMD評分與NGF濃度并沒有明顯相關性(見圖1B)，r=0.2096，P=0.3752。

表1 兩組患者基本信息方面的比較

表2 造成患者抑郁的可能相關危險因素比較

NGF：神經生長因子；CSVD：單純腦小血管病組，CSVD-D：小腦血管病后抑郁組。與對照組相比 *P<0.05，與CSVD組相比 #P<0.05

為了進一步分析不同類型的小腦血管病抑郁患者NGF水平是否差異，我們將腦微出血后抑郁的患者同腦微梗死患者后抑郁患者的NGF水平進行了對比研究。結果發現，兩種類型的CSVD-D患者血清中的NGF水平無明顯差異(見圖2)。

圖2 腦微出血與腦梗死型CSVD-PSD抑郁評分相當，且兩組血清中NGF濃度無明顯差異

3 討 論

血管抑郁假說認為腦小血管疾病可引起或加重老年人的抑郁[1，2]。有關PSD 的發病率已有相關報道，一項長達10 y的急性腦卒中患者的臨床研究顯示，腦卒中后3 m PSD 患病率分別為33%[10]。目前多數文獻研究的是腦小血管疾病的影像學表現與抑郁癥的關系[11]，然而小腦血管病和抑郁癥的病因學關系尚未明確。NGF是另一種重要的神經營養因子，在一些周圍神經損傷和應激的動物抑郁癥模型中表達失調[12]。但是CSVD-PSD和外周血NGF 水平的關系尚無報道。

在這里，我們認為有必要深入研究腦小血管病抑郁和血清NGF發生的關系。因為有大量研究發現血清NGF濃度下降可能與抑郁的發生有關[13，14]。本研究發現，腦小血管病合并抑郁的患者中血清NGF 雖然較正常患者有所升高，但是相較于未發生抑郁的小腦血管病患者來說，血清NGF濃度依舊升高不足。考慮到腦損傷時，NGF 可以保護神經元免于氧化應激造成的傷害[15]，所以我們認為腦損傷后血清NGF濃度升高不足可能與抑郁的發生有關。相關性分析表明，在所有CSVD-PSD的患者中，HAMD評分與患者血清NGF水平沒有相關性，這說明血清NGF濃度升高不足可能會增加PSD的發病風險但是與抑郁程度無關。盡管有報道發現血清高密度脂蛋白和低密度脂蛋白與卒中后抑郁發生有關，但是本研究并未發現兩者在CSVD-PSD和單純CSVD的表達差異。所以我們推測NGF升高不足對于腦血管事件后抑郁的發生可能起更大的作用。

腦小血管疾病最常見的影像學表現是白質病變和腔隙梗死[7，16]，腦微缺血和腦微出血被認為是兩種種影像學上可觀察到的腦小血管疾病[17～20]。在這里，我們主要研究了出血性腦小血管病和梗死性腦小血管，分析了不同類型腦小血管病后對于抑郁發生和血清NGF變化的影響。從結果可以看出，兩種類型的腦小血管病HAMD評分并無統計學差異，接下來，我們進一步分析了兩種腦小血管病患者血清中NGF含量的變化，統計結果顯示兩組之間NGF無明顯差異，所以我們考慮抑郁的發生與腦小血管病變類型無關，而血清NGF升高不足可能是導致腦小血管病后抑郁的關鍵因素。

本研究存在的不足：我們選擇了確診為腦小血管病后1 m作為診斷PSD 的時間點，未能研究更長時間段內PSD發生和NGF變化之間的關系。另外本研究是觀察性的隊列研究，無法證明CSVD-PSD和NGF水平變化的因果關系。最后，由于腦小血管病的分類并無明確規定，所以其他類型的腦小血管病與HAMD和血清NGF之間的關系仍有待闡明。盡管如此，我們認為血清NGF的變化仍有可能作為CSVD-PSD 診斷的輔助檢查之一，進而對其威脅因素進行早期預防，有利于延緩或減少CSVD-PSD的發生。