不同亞型慢性失眠患者認(rèn)知功能的差異性分析

金亞萍， 史麗娜， 范學(xué)文

睡眠(sleep)，是一個以中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血流動力學(xué)、呼吸及代謝因素動態(tài)波動為特征的生理狀態(tài)[1]，是機(jī)體維持正常生理功能的活動。良好的睡眠可以促進(jìn)精神恢復(fù)、解除疲勞，使人有效地完成各項(xiàng)社會活動，保證更高的生活質(zhì)量。然而，在社會飛速發(fā)展的今天，睡眠障礙已逐漸成為現(xiàn)代人面臨的健康問題之一。失眠(insomnia)，是睡眠障礙中最為常見的一類，其特征為頻繁而持續(xù)的入睡困難和(或)睡眠維持困難，引起對睡眠狀態(tài)不滿意[2]。相關(guān)研究[3]顯示慢性失眠是認(rèn)知功能障礙患者的早期臨床表現(xiàn)，長期失眠可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險增加[4]，且以輕度認(rèn)知功能損害為主[5]。慢性失眠各亞型間認(rèn)知功能受損存在差異性[6]，因此將失眠分型顯得尤為重要。然而，目前對各亞型間失眠引起認(rèn)知損害的程度及認(rèn)知域的差異的研究較少，且大多數(shù)研究基于患者的主觀表述對其進(jìn)行診斷或分型。然而部分失眠患者主客觀睡眠參數(shù)之間存在顯著差異[7]。本研究應(yīng)用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysonmography，PSG)評估失眠并進(jìn)行分型，可排除部分假性失眠及其他類型的睡眠障礙，提高失眠的診斷及分型的準(zhǔn)確性，更客觀地探索慢性失眠各亞型間認(rèn)知功能損害的差異，為失眠患者的個體化治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象來源于2018年1月至2018年12月就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診診斷為慢性失眠的患者，經(jīng)PSG檢查進(jìn)行分型(共納入患者65例，其中入睡困難型14例，早醒型12例，維持困難型16例，混合型23例)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2017版《中國失眠癥診斷和治療指南》中慢性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～65歲，受教育程度3 y及以上；③焦慮、抑郁自評量表得分≤41分；④同意參與此研究，簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷的精神科疾病；②明確的由神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的睡眠障礙；③有視覺、聽覺和運(yùn)動、理解障礙的無法完成試驗(yàn)者；④經(jīng)期女性；⑤特殊藥物或酒精使用者。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①以納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)收集，但拒絕行PSG檢查的患者；②行PSG后診斷為其他類型睡眠障礙的患者(如睡眠呼吸暫停綜合征等)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 包括性別、年齡、病程、受教育水平等信息。

1.2.2 睡眠評估 患者夜間在獨(dú)立的睡眠室進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(型號：SLOAR3000)，操作規(guī)范遵循美國睡眠醫(yī)學(xué)會制定的標(biāo)準(zhǔn)[8]。觀察指標(biāo)包括：睡眠總時間、睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)、睡眠效率、NREM各期的睡眠持續(xù)時間、REM睡眠時間和REM期睡眠占總睡眠時間百分比。失眠分型標(biāo)準(zhǔn)參照2006版《失眠定義、診斷及藥物治療專家共識》[9]。針對第一夜因客觀因素影響睡眠監(jiān)測真實(shí)性的受試者，次日免費(fèi)再次進(jìn)行睡眠監(jiān)測。

1.2.3 認(rèn)知功能評估 采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)對患者進(jìn)行認(rèn)知功能測評，MoCA<26分為認(rèn)知功能障礙(對受教育年限低于13 y者M(jìn)oCA加1分，最高不超過30分)[10]，并對MoCA量表分別計算各個認(rèn)知域的得分。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 4種亞型慢性失眠患者的性別、年齡、病程、受教育程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 不同亞型慢性失眠患者的一般資料比較

2.2 認(rèn)知功能

2.2.1 認(rèn)知功能障礙發(fā)生率 認(rèn)知功能測評結(jié)果提示65例慢性失眠患者中有34例患者存在認(rèn)知功能障礙(MoCA<26分)，31例患者認(rèn)知功能正常。經(jīng)卡方檢驗(yàn)4種不同亞型慢性失眠患者的認(rèn)知功能的差異性，結(jié)果提示慢性失眠不同亞型認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率不全相同(χ2=8.044，P=0.045)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用Post hoc testing檢驗(yàn)，根據(jù)調(diào)整后的標(biāo)準(zhǔn)化殘差判斷各組的差異。本研究混合組中認(rèn)知功能障礙的調(diào)整后標(biāo)準(zhǔn)化殘差絕對值為2.6，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明慢性失眠患者中混合型較入睡困難、早醒、維持困難型更易發(fā)生認(rèn)知功能障礙(見表2)。

表2 慢性失眠亞型與認(rèn)知功能

2.2.2 不同認(rèn)知域 根據(jù)MoCA量表可計算各認(rèn)知域得分。4種亞型慢性失眠患者的延遲回憶得分不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(H=13.239，P=0.004)。經(jīng)過兩兩比較，混合型的延遲回憶得分低于入睡困難、早醒、維持困難型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見表3)。

表3 不同亞型慢性失眠患者的各認(rèn)知域得分比較

3 討 論

3.1 慢性失眠患者的一般資料分析 研究共納入65例符合條件的患者，其中男性32例，女性33例，女性與男性之比為1.031。文獻(xiàn)資料中顯示[11，12]，女性的失眠患病率較男性高，本研究男女比例接近于1，分析原因可能是本研究將存在精神情緒障礙(如焦慮、抑郁)的病例及經(jīng)期女性病例排除在外。另外，研究發(fā)現(xiàn)有部分患者存在睡眠感知障礙，即個體對睡眠狀態(tài)的自我評價障礙，通過對比分析失眠患者主客觀睡眠參數(shù)后發(fā)現(xiàn)患者往往低估了自身的睡眠時間及睡眠質(zhì)量，這與睡眠的預(yù)期性焦慮有關(guān)[13]。在本研究中，經(jīng)過對PSG檢查結(jié)果進(jìn)行分析后，剔除了2例存在假性失眠得患者，即患者主訴失眠，在行PSG檢查后睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠時間基本正常，這2例均為女性。受試者受教育年限≤10 y的有41例，>10 y的有24例，分別占63.1%、36.9%，受教育年限小于等于10 y者居多，究其原因可能是本研究以中老年患者及寧夏本地居民居多，寧夏屬于教育水平相對落后地區(qū)，居民接受的高等教育相對較少。

3.2 慢性失眠與認(rèn)知功能障礙 本研究對所有受試者進(jìn)行PSG檢查，并依據(jù)客觀睡眠參數(shù)分型。其中維持困難型16例，早醒型12例，入睡困難型14例，混合型23例，以混合型居多，提示大部分失眠患者往往不是單純的某一種失眠癥狀，常存在至少兩種失眠形式。在做完多導(dǎo)睡眠監(jiān)測檢查次日上午對所有患者進(jìn)行MoCA測評，其中認(rèn)知功能正常(MoCA≥26分)的有31例，認(rèn)知功能異常(MoCA<26分)的有34例，認(rèn)知功能異常者占52.3%。目前國內(nèi)外有關(guān)于失眠患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率尚無較統(tǒng)一的結(jié)果。慢性失眠患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率差異較大，考慮與各研究的樣本量大小不同、受試者來源差異、研究對象未排除可引起認(rèn)知功能障礙的其他疾病、采用的認(rèn)知功能評估量表不同等各種因素有關(guān)。本研究中超過半數(shù)慢性失眠患者存在認(rèn)知功能障礙，占比相對較大。分析原因是本研究納入的慢性失眠病例經(jīng)PSG檢查已經(jīng)將部分假性失眠及其他類型的睡眠障礙剔除，同時納入的病例均排除精神障礙患者，而有關(guān)失眠與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)文獻(xiàn)資料中大多以患者主訴診斷失眠，不可避免某些假性失眠的患者被納入的可能性。另外，既往的研究提出，心血管疾病[14]、高血壓[15]、糖尿病[16]等均是認(rèn)知功能障礙的危險因素。更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)匮芯渴吲c認(rèn)知功能障礙，需要將可能共患其他引起認(rèn)知功能障礙疾病的患者排除在外，這需要足夠的人力、財力支持，需要受試者的有效配合。本研究在最初收集受試者基本資料時，多以詢問病史作為判斷有無基礎(chǔ)疾病的依據(jù)，可能會造成將部分存在基礎(chǔ)疾病但患者不自知或有意隱瞞病史的病例納入，這將會引起研究結(jié)果存在誤差。今后的研究應(yīng)以實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果將更加具有說服力。

在認(rèn)知功能異常的病例中，輕度認(rèn)知功能障礙(MoCA在22-25分之間)的有29例(包括：維持困難7例，早醒4例，入睡困難3例，混合15例)，占所有存在認(rèn)知功能障礙患者的85.29%，重度認(rèn)知功能障礙(MoCA≤21分)的有5例(包括：維持困難1例，早醒1例，入睡困難1例，混合2例)，占14.71%，提示失眠引起的認(rèn)知功能障礙常常以MCI為主，與大部分國內(nèi)外文獻(xiàn)資料報道一致[5]。慢性失眠四種亞型間認(rèn)知功能障礙程度的研究，需要在擴(kuò)大樣本量、完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

3.3 慢性失眠患者不同亞型間認(rèn)知功能障礙的差異 近年國內(nèi)有研究證明失眠患者4個亞型間認(rèn)知功能受損領(lǐng)域及認(rèn)知損害水平存在差異性。本研究基于PSG對失眠進(jìn)行分型，排除部分假性失眠及其他類型的睡眠障礙如快速眼動睡眠行為異常(REMS Behavior Disorder，RBD)、不寧腿綜合征(Restless leg syndrome，RLS)、睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea，OSA)等，再次進(jìn)行認(rèn)知功能測評。相比之下，使用PSG可以更客觀準(zhǔn)確地評估受試者的睡眠周期節(jié)律，進(jìn)行失眠分型，進(jìn)而研究各亞型失眠間認(rèn)知功能障礙的差異，結(jié)果更加真實(shí)。本研究65例受試者中認(rèn)知功能障礙(MoCA<26分)的有34例(包括：維持困難8例，早醒5例，入睡困難4例，混合17例)，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示不同亞型的慢性失眠患者其認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率存在差異，其中混合組較入睡困難、早醒及維持困難組更易發(fā)生認(rèn)知功能障礙。文獻(xiàn)[17]報道夜間睡眠持續(xù)時間與認(rèn)知功能障礙之間存在U型關(guān)聯(lián)，提示由入睡困難和早醒所致的睡眠時間過少可引起認(rèn)知功能障礙。Andrew等[18]的前瞻性研究結(jié)果顯示：睡眠維持困難與認(rèn)知功能下降關(guān)系更密切。本研究得出混合組更易發(fā)生認(rèn)知功能障礙，分析原因可能是本研究是按PSG顯示的客觀睡眠參數(shù)分組，分組更加嚴(yán)謹(jǐn)。例如，有患者主訴為入睡困難，若按患者主訴分組，自然將該患者列入入睡困難組，而經(jīng)PSG檢查發(fā)現(xiàn)該患者不僅存在睡眠潛伏期延長，同時夜間覺醒次數(shù)增多，故將其列為混合組。本研究中混合型的病例，以早醒和維持困難混合較多，與文獻(xiàn)報道相對一致，今后的研究可以將混合型包含的類型分別統(tǒng)計再做分析。國內(nèi)研究顯示4種失眠亞型間MoCA總分并無差異[8]，表面看來本研究結(jié)果似乎與之有所沖突，但實(shí)際與統(tǒng)計學(xué)方法不同有關(guān)。文獻(xiàn)研究中多數(shù)將4組間MOCA總分進(jìn)行了非參數(shù)檢驗(yàn)，組而本研究將受試者按MOCA得分<26分和≥26分進(jìn)行分組，分別為認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)得到組間有差異的結(jié)果。今后的研究可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，使研究結(jié)果更具科學(xué)價值。有關(guān)慢性失眠認(rèn)知功能障礙的研究較多，但失眠對各個認(rèn)知領(lǐng)域損害有無區(qū)別的研究相對較少。本研究將MoCA所包括的認(rèn)知領(lǐng)域得分分別進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示在延遲回憶這項(xiàng)認(rèn)知域，混合組得分較其他3組低，而4組間在語言、視空間與執(zhí)行、注意力、定向力、命名、抽象等其他認(rèn)知域方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。記憶是指大腦進(jìn)行編碼、分類、存儲以及提取各種信息的高級認(rèn)知功能。睡眠對記憶功能如何起作用是關(guān)于睡眠功能的研究，目前逐漸受到關(guān)注。大腦對覺醒時的記憶利用睡眠時間進(jìn)一步進(jìn)行加工、整合，從而實(shí)現(xiàn)對短時記憶的鞏固，形成長時記憶。有研究得出了記憶與皮質(zhì)醇、甲狀腺激素、褪黑素等激素水平有關(guān)[19]的結(jié)論，而失眠患者的神經(jīng)內(nèi)分泌功能常呈紊亂狀態(tài)[20]，原因可能是在睡眠-覺醒周期中起關(guān)鍵調(diào)控作用的器官是下丘腦，它是睡眠與覺醒調(diào)節(jié)開關(guān)，同時影響神經(jīng)內(nèi)分泌功能。

文獻(xiàn)資料顯示早醒組及混合組注意力受損較入睡困難和維持困難組顯著[21]，本研究結(jié)果顯示混和組延遲回憶得分較其他組低，在其他認(rèn)知域得分4組間無差異。因當(dāng)前尚缺乏較統(tǒng)一的針對失眠患者認(rèn)知功能的評估方法，不同的量表所涉及的觀察內(nèi)容差異較大。例如有研究選擇九盒迷宮試驗(yàn)，可評估物體工作記憶和空間工作記憶，而無法觀察注意力、執(zhí)行力等認(rèn)知域得分情況。本研究選擇MoCA，測評領(lǐng)域較全面，操作相對省時，對識別輕度認(rèn)知功能障礙的敏感性和特異性較高。但亦存在不足之處，MoCA雖涉及較多個認(rèn)知領(lǐng)域，但每個認(rèn)知域設(shè)計的問題相對較少，可能不能較全面代表受試者的各個認(rèn)知域功能水平。今后的研究應(yīng)該選擇針對每個認(rèn)知域?qū)ｉT的測評量表。研究者不斷提出新的認(rèn)知功能篩查量表，這也表示對量表的重視程度不斷提高，但是這些量表的敏感性及特異性尚需在今后大規(guī)模的研究中進(jìn)一步得以驗(yàn)證。

4 結(jié) 論

不同亞型慢性失眠患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率不同，混合型更易發(fā)生認(rèn)知障礙；各亞型間延遲回憶能力不同，混合型更差。