TyG指數與輕型缺血性卒中患者早期神經功能惡化的相關性分析

王 夢， 盧丹丹， 祖 賽， 李蒙蒙， 王 佩， 劉晨曦， 馮 銳， 魏書艷

急性MIS是腦卒中的一種重要類型，具有較高的發病率[1]，臨床上將NIHSS評分每亞項得分均為0～1分，總分≤3分，意識評分必須為0分”來定義MIS[2]。部分研究顯示，MIS在積極藥物治療的基礎上，仍有5%～20%的患者出現END[3，4]，這將會對患者的預后產生不良影響[5]。胰島素抵抗(insulin resistance IR)通過多種機制參與缺血性卒中的發生，其中可能包括促進動脈粥樣硬化、誘導血流動力學紊亂、加速血小板粘附、激活和聚集等途徑促進缺血性卒中的進展。胰島素抵抗穩態模型評估(HOMA-IR)指數是臨床上評估胰島素抵抗最常用的方法[6]，然而，這種評估胰島素抵抗的方法是復雜和昂貴的。目前有學者指出，以空腹血糖和甘油三酯為基礎的甘油三酯-葡萄糖指數(trigiuceride-glucose index，TyG)是一種簡單可靠的胰島素抵抗替代檢測方法，該方法已經被證實與胰島素抵抗穩態評估模型具有良好相關性[7]。但其能否在一定程度上預測急性MIS患者發生END尚不明確，因此我們采用回顧性研究方法，探討TyG指數與急性MIS患者END是否具有相關性，從而盡早、準確地進行判斷及預測。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續納入2019年1月至2020年12月保定市第一中心醫院收治的首次發病且發病在72 h內的急性MIS患者。納入標準：(1)年齡：18～80歲。(2)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準[8]。(3)經頭部CT排除腦出血，經頭部核磁(MRI)彌散加權成像(DWI)確診為缺血性卒中(小于72 h)。(4)符合急性MIS的診斷標準：采用NIHSS評分評價患者的神經功能缺損程度，選取NIHSS評分0～3分的患者。(基線NIHSS評分每亞項得分都為0～1分，意識評分必須為0分)。(5)同意參加本研究者。

排除標準：(1)蛛網膜下腔出血、其他活動性出血性疾病、創傷性腦損傷或其他腦損傷病史、家族性血脂異常、嚴重感染、惡性腫瘤合并者。(2)有嚴重的心肝腎功能損害、血液系統、免疫系統、呼吸系統疾病者。(3)癡呆或精神病患者。(4)臨床資料不全者。本研究通過了保定市第一中心醫院倫理委員會審批(批號：[2020]069號)。

1.2 資料收集 收集急性MIS患者的臨床資料，包括人口學特征(年齡、性別)、吸煙史、血壓、合并癥(高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動)、入院時NIHSS評分、實驗室檢查指標(總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、空腹靜脈血糖、總膽紅素、同型半胱氨酸、肌酐、尿素氮、尿酸等)，并計算出TyG指數ln[TG(mg/dl)×FBG(mg/dl)]/2。

1.3 分組 END定義為患者在入院后7 d內出現神經功能缺損癥狀的加重，NIHSS 評分增加≥2分或意識水平單項評分、肌力單項評分增加≥1分，或出現新的神經損傷表現。由經過培訓的神經內科醫生在患者入院后6 h內以及入院后每天同一時間進行NIHSS評分的評估，持續至7 d。根據患者住院期間神經功能惡化情況將其分為END組和非END組。

2 結 果

2.1 END組和非END組一般資料比較 共納入149例急性MIS患者，男性97例(65.1%)，女性52例(34.9%)，平均年齡(62.52±11.84)歲，其中END組39例(26.2%)，非END組110例(73.8%)。與非END組相比，END組吸煙人數占比(P=0.036)、收縮壓(P=0.049)、中性細胞比率(P=0.003)、總膽紅素(P<0.001)、總膽固醇(P<0.001)、低密度脂蛋白膽固醇(P<0.001)、TyG指數(P<0.001)高于非END組。兩組在年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、舒張壓等基線資料差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 早期神經功能惡化的危險因素分析 將表1中P<0.05的變量作為自變量納入多因素logistic回歸分析，包括吸煙、收縮壓、中性細胞比率、總膽紅素、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、TyG指數，以MIS患者是否發生END為因變量。分析顯示中性細胞比率(OR1.054，95%CI1.009～1.101，P=0.017)、TBIL(OR0.718，95%CI0.611～0.845，P<0.001)、TyG指數(OR5.072，95%CI1.645～15.640，P=0.005)是END的獨立危險因素(見表2)。

表1 END組和非END組輕型缺血性卒中患者基線資料及臨床特征比較

表2 輕型缺血性卒中患者早期神經功能惡化的危險因素分析

2.3 TyG指數對輕型缺血性卒中患者發生早期神經功能惡化的預測分析 ROC曲線下面積以0.5為參考界值，TYG指數曲線下面積為0.713，當其預測界值為1.74時，獲得最大約登指數為0.356，其敏感度為53.8%，特異度為81.8%(見圖1、表3)。

表3 TyG指數對預測MIS患者發生END的敏感性和特異性

圖1 TyG指數預測輕型缺血性卒中患者早期神經功能惡化的受試者工作特征曲線

3 討 論

既往研究指出，END的發生與MIS的預后存在顯著相關性，目前對于發生END的確切機制尚不清楚，認為其可能與局部血栓形成、血腦屏障破壞、缺血區周圍腦組織水腫、繼發的一系列炎癥級聯反應、缺血及再灌注過程中產生大量氧自由基和早期側枝循環無法有效的建立等有關。因此明確影響MIS患者發生END的因素尤為重要。本研究以急性MIS患者為研究對象，探討其END與TyG指數的關系。目前不同研究報道的MIS患者END的發生率存在一定差異，本研究顯示，急性MIS患者END的發生率為26.2%，且TyG指數對END的發生具有較好的預測作用。

IR是由于外周組織胰島素敏感性降低而引起的一種病理狀態[9]，以IR為代表的代謝綜合征可能是腦血管疾病的獨立危險因素。IR顯著增加腦卒中的發病率，缺血性腦卒中患者中大部分均存在IR，且急性期較恢復期嚴重。IR對骨骼肌、脂肪細胞和肝臟組織有顯著的影響，這些組織是細胞內葡萄糖轉運以及葡萄糖和脂質代謝的主要場所。IR導致骨骼肌糖原合成和蛋白分解代謝受損，抑制脂肪細胞脂蛋白脂酶活性，導致游離脂肪酸和炎癥因子如 IL-6、TNF-α和瘦素的釋放增加。此外，IR導致肝臟葡萄糖代謝受損，脂肪酸代謝異常導致肝臟甘油三酯含量和 VLDL 分泌增加。高血糖和血脂異常是IR的兩個基本特征[10]。在葡萄糖穩態方面，IR改變多種組織中葡萄糖轉運蛋白的表達和生物活性，促進葡萄糖在血液中積累，升高的葡萄糖水平可使超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)活性減低，體內的氧自由基清除率下降，血管內皮細胞間黏附分子(ICAM-1)繼發性升高，進一步使血管內皮細胞間屏障受損，嚴重影響側支循環的形成[11]，可能導致END的發生。關于脂質代謝，IR導致游離脂肪酸過度釋放進入循環，使得肝臟中甘油三酯的合成和血漿中甘油三酯的釋放增多，從而導致高甘油三酯血癥和隨后出現的代謝綜合征，反過來會抑制外周組織葡萄糖攝取和降低胰島素的生物活性，從而形成IR與血脂異常之間的另一惡性循環。既往研究發現，IR可通過肌源性、化學和神經元機制引起血管舒縮障礙，繼而引起血流動力學紊亂。IR還可通過減少內皮細胞產生一氧化氮和增加促凝因子的釋放導致血小板粘附、激活和聚集，增加血小板計數和體積，促進血小板的活化，從而導致內皮細胞功能障礙[12]，加速動脈粥樣硬化的進程，促進斑塊的不穩定性，從而導致END的發生。多因素分析表明IR是顱內動脈粥樣硬化的獨立預測因子。在心血管疾病方面，有相關研究表明 TyG 指數可以預測急性冠狀動脈綜合癥患者的嚴重程度和預后，還報道了 TyG 指數能夠獨立于已知的心血管危險因素預測急性冠狀動脈綜合癥患者未來的心血管事件[13]。Irace等報告說，在調整了傳統的危險因素后，多普勒超聲評估 TyG 指數與頸動脈粥樣硬化密切相關[14]。重要的是，他們強調 TyG 指數與頸動脈粥樣硬化的關系比 HOMA-IR 更好。此外，Lundstrom 等發現，對于輕度 IS 或短暫性腦缺血發作患者，高水平的 IR 是治療中血小板反應性增高的先決條件，這可能會影響抗血小板治療的效果，導致預后不良[15]。Zhao和Hong等一致報告說，TyG 指數升高與中風風險的增加顯著相關。此外，Si 等對273，368例歐洲血統個體進行的孟德爾隨機化研究表明，TyG 指數與腦血管疾病的發生有顯著相關性[16]。

另外，在本研究中還發現中性細胞比率、總膽紅素與MIS患者END的發生有一定相關性，且經二元logistic回歸分析顯示二者是MIS患者發生END的危險因素之一。既往研究發現，中性粒細胞浸潤可能與卒中預后不良有關[17]，中性細胞比率與梗死面積、血-腦屏障的破壞、卒中嚴重程度及出血轉化等有關[18，19]。中性粒細胞作為炎性反應的重要介質，釋放大量的基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)[20]，這些物質可以降解細胞外基質，加重缺血性卒中發生后的神經細胞死亡，進一步促進氧自由基的產生[21]，損傷血管內皮細胞，可能導致END的發生。1987年，Stocker 等首次證明膽紅素清除過氧化物自由基的效率高于強抗氧化劑α生育酚[22]。膽紅素作為一種內源性的自然抗氧化分子，可以有效地抑制LDL-C的氧化修飾，降低脂質物質的過氧化作用，減少炎癥反應對血管內皮的損傷[23]，可能在卒中發病過程中起到一定保護作用。

綜上所述，TyG指數作為一種易獲得的臨床指標，對急性MIS患者發生END有一定預測作用，因此，重視入院時TyG指數偏高的患者，盡早地采取干預措施，可能會改善患者的臨床預后。本研究仍有一定的局限性。首先，這是一個回顧性研究，沒有包含出院后隨訪結果的數據，可能存在殘余的混雜因素。第二，我們沒有測量 HOMA-IR，因為在入院后常規化驗中不包括胰島素水平的測量。第三，樣本量偏小，對此有待日后通過大樣本、多中心研究進一步探討。