貝前列素鈉聯合Epley法治療后半規管良性陣發性位置性眩暈療效分析

賈 偉， 劉曉微， 李召晨， 王玉平

良性陣發性位置性眩暈(BPPV)是一種臨床常見疾病，是指當頭部運動到某一特定位置時出現的短暫性眩暈，常伴隨惡心、嘔吐、腹瀉或排便感、出汗、心悸等植物神經癥狀等，還可出現行走不穩、傾倒或摔倒等肢體平衡障礙表現[1]。一般人群終生的累計發病率約為10%[2]，平均發病年齡為60歲左右，故中老年人為高發群體，常伴有合并高血壓、糖尿病、腦動脈硬化狹窄等基礎疾病，40歲以下發病率明顯下降，兒童較為罕見，女性較男性更為常見，比例約為2∶1。本病具有一定的自限性，部分患者不經過治療，于數小時至數日內可自行恢復，但仍有相當數量的患者無法自愈，對人們的工作和生活造成嚴重的影響[3，4]。BPPV是非常常見的周圍前庭疾病，約占各種眩暈疾病的30%左右，占周圍性眩暈比例甚至可達60%～70%[5]。其病因主要為內耳橢圓囊斑上的耳石顆粒脫落移位至半規管所致，按照耳石顆粒進入半規管的種類，可分為后半規管BPPV，臨床中最常見，其發病率最高，約占90%[6]，其次是水平半規管BPPV，約占10%，較少見的是前半規管BPPV，不到1%。本文以臨床上最為常見的后半規管BPPV為研究對象，治療方法首選耳石復位治療，首選經典的Epley法，其次是藥物、前庭康復訓練或手術治療等，總有效率為30%～100%[7]。Epley法治療后半規管BPPV的個體差異性較大，對于大部分患者，單純Epley法復位治療能達到滿意的療效，但是仍有部分患者，僅僅給予Epley法治療效果欠佳，數次復位后仍不能取得滿意的療效，仍有明顯的頭部昏沉感、忽悠感或漂浮感、行走不穩感等，或是頻繁復發情況。對于手法治療效果欠佳患者，通常給予促進內耳微循環、改善供血、前庭習服訓練等治療[8]，臨床上普遍給予口服甲磺酸倍他司汀等藥物輔助治療，但是對于部分難治性BPPV患者，療效仍欠佳。我科在BPPV患者手法復位治療后，探索復位治療后聯合口服貝前列素鈉治療，在臨床有效率、頭暈改善程度、縮短恢復期、降低復發率等方面均取得了較好的效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2019年1月至2020年12月在北京懷柔醫院神經內科門診治療的338例后半規管BPPV患者為研究對象，有發作性短暫性眩暈、體位密切相關的病史，戴視頻眼震行Dix-Hallpike試驗，診斷為后半規管BPPV；抽簽法隨機分為3組，第1組為觀察組，均給予Epley法復位治療后口服貝前列素鈉治療，共118例，男35例，女83例；年齡26～82歲，平均年齡(63.76±12.99)歲，病程1～40 d，平均(6.57±6.96)d。第2組為對照組1，均僅給予Epley法復位治療，不服用任何藥物，共114例，男37例，女77例，年齡介于24～82歲，平均年齡(64.25±12.05)，病程1～30 d，平均(5.73±3.91)d；第3組為對照組2，均給予Epley法復位治療后口服甲磺酸倍他司汀治療，共106例，男33例，女73例，年齡27～84歲，平均年齡(64.75±10.99)歲，病程1～35 d，平均(5.76±4.75)d；3組患者的年齡、性別、病程等一般資料差別均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 標準

1.2.1 診斷標準 參照中華醫學會耳鼻咽喉科學分會制定的后半規管BPPV診斷標準：①反復發作的位置性眩暈或頭暈，多于起臥動作或仰臥位翻身動作時出現②Dix-Hallpike實驗數秒內可誘發出眼震，通常持續時間<1 min，少數>1 min，坐位-臥位時多有快相向上的扭轉、上跳性性眼震(以患者為參照)，而臥位至坐位時又可見快相向下的扭轉、下跳性眼震[9]③除外其他可能的疾病。為避免人為因素導致治療效果的差異，所有患者的檢查、復位治療操作均由第一作者本人操作。

1.2.2 納入標準 符合以上診斷標準，能遵循治療方案治療，并按期隨訪。

1.2.3 排除標準 均行頭部CT或MRI檢查，排除顱內占位、腫瘤、腦血管疾病等導致的中樞性眩暈；排除梅尼埃病、前庭神經炎等周圍性眩暈疾病；排除聾啞患者和近期有脊柱手術或其他肢體活動受限情況不能手法治療的患者。本文為前瞻性研究，經醫院倫理委員會審核通過[京懷倫科字(2019)第(006)-01號]，所有入組患者治療前均簽署知情同意書。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組1 耳石復位采用經典的Epley法[10]，操作如下①患者坐于檢查床上，背對著醫生，醫生扶住患者頭部先向患側轉45°，后仰倒下成臥位狀態，頭部為懸頭位，頭部與水平面成30°夾角，保持該頭位至少1 min，同時觀察眼震狀況，若眼震持續時間較長，要待眼震完全消失②醫生扶住患者頭部向健側緩慢轉動90°，仍為仰臥懸頭位，保持次位置至少1 min，待眼震完全消失③醫生繼續扶住患者頭部，囑頭部與身體同步向健側轉動90°，變成側臥位，保持至少1 min，待沿著完全消失④醫生扶助患者頭部及身體由側臥位直接坐起，囑其家屬看護患者，防止出現橢圓囊危象，患者突然出現傾倒發生摔傷，坐位休息約10～15 min后可再行Dix-hallpike實驗觀察是否有效及有無眼震出現。患者復位后48 h內應健側臥位，避免大幅度劇烈活動頭部。

1.3.2 對照組2 在Epley法復位治療后，聯合口服甲磺酸倍他司汀片[國藥準字H20040130，衛材(中國)藥業有限公司，6 mg/片]口服2片/次，3次/d，連續服藥2 w。

1.3.3 觀察組 在Epley法復位治療后聯合口服貝前列素鈉[國藥準字H20083589，40 μg/片，北京泰德制藥股份有限公司]，口服1片/次，3次/日，連續服藥2 w。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效判定 依據2017年中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會制定的《良性陣發性位置性眩暈診斷和治療指南》[11]，分為治愈、顯效、無效。①治愈：眩暈癥狀消失，行變位檢查未誘發出眼震；②改善：眩暈和(或)眼震減輕，但未完全消失；③無效：眩暈和(或)眼震未減輕，甚至加重。總有效率=(治愈+改善)/總例數×100%。評估患者治療后1 w時的總有效率。

1.4.2 前庭癥狀指數(VSI) VSI評分內容包括頭痛、頭暈、眩暈、惡心、平衡障礙、視覺敏感六項，每項的評分范圍0～10分，總分共60分，分數越低表示癥狀越輕[12]。患者共需填寫3次VSI評分量表，分別為治療前、治療后1 w及治療后1 m，自己評分有困難的，由醫生詢問情況后代填寫。

1.4.3 眩暈障礙量表(dizziness handicap inventory，DHI)[12]臨床上常用該量表評估BPPV患者治療前后的健康相關生活質量，是前庭系統疾病患者對眩暈殘障影響的自我感知評價量表，可準確的反應眩暈程度的變化，有較高的可信度。該量表包括功能(F)、軀體(P)、情感(E)3個方面，共25個小題目，每個題目均設置“是、有時、無”3 個答案，分別對應為“4、2、0”分，總分0～100分，得分越低說明疾病對患者的影響越小，生活質量越好。患者同樣需填寫3次DHI評分量表，分別為治療前、治療后1 w及治療后1 m，自己評分有困難的，由醫生詢問情況后代填寫。

1.4.4 復發率 采用定期復查及電話隨訪結合的方式隨訪3組患者治療后3 m內的復發病例，比較3組的復發率。

1.5 統計方法 應用SPSS23.0統計軟件，計量資料以中位數(四分位數)表示，組間比較采用多個獨立樣本的秩和檢驗(樣本為非正態分布)，等級資料采用例(n)或百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者治療1 w后療效比較 貝前列素鈉組(觀察組)的有效率為91.53%，高于單純手法治療組(對照組1)的73.68%和倍他司汀組(對照組2)的86.79%，差異具有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 3組患者療效比較 例(%)

2.2 DHI評分比較 3組患者治療前DHI評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后1 w及1 m均較治療前均有顯著下降(P<0.05)，但觀察組下降幅度更大(P<0.05)(見表2)。

表2 3組患者治療前、后DHI評分比較，中位數(四分位數)

2.3 VSI評分比較 治療前3組VSI評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后1 w及1 m 3組VSI評分較治療前均有顯著下降，但觀察組下降幅度更大(P<0.05)(見表3)。

表3 3組患者治療前后VSI評分比較，中位數(四分位數)

2.4 復發情況比較 治療后3 m內觀察組復發率為18.64%，低于對照組1的34.21%和對照組2的27.36%，差異有統計學意義(P<0.05)(見表4)。

表4 3組患者復發情況比較 例(%)

3 討 論

自1921年Barany報道首例BPPV患者至今已有百年余[13]，1952年Dix和Hallpike的進一步詳述、1969年Schuknecht[14]提出的嵴帽結石學說和1979年Hall等[15]提出管結石癥學說，經過一個世紀的發展，耳石學說目前已經廣泛得到認可。人體內耳半規管由3組共軛半規管組成，分別為左前-右后半規管、左后-右前半規管、左側水平半規管-右側水平半規管，頭部運動時3組共軛半規管內淋巴液流動后導致相應壺腹嵴膠頂的毛細胞發生偏轉，產生對稱性興奮-抑制作用(推-拉效應)，保持動態平衡關系，故能感知人體的空間位置和運動狀態。當內耳橢圓囊囊斑上的耳石顆粒(碳酸鈣結晶)脫落進入到不同的半規管內，自由漂浮于半規管內，當頭部改變位置時(在重力方向上)，耳石移動后推動半規管內的淋巴液產生異常流動，破壞了雙側內耳共軛半規管的平衡狀態，異常淋巴液流動導致雙側的共軛半規管壺腹嵴毛細胞產生非對稱性興奮或抑制刺激，從而出現與受累半規管相對應的變位性眼震和眩暈癥狀；還有部分患者耳石顆粒直接粘附于半規管壺腹嵴膠頂的感受器上，導致壺腹嵴膠頂對重力的敏感性增加，當頭部運動時(重力方向上)，壺腹嵴膠頂發生異常偏斜，引起毛細胞產生不對稱的興奮性或抑制性變化，同樣出現的變位性眼震和眩暈癥狀。

臨床上BPPV有一定的自愈性，約有40%～50%的患者在不經過治療，通過臥床休息、服用抗暈藥物等便可自行好轉，但仍有相當數量患者不能在短時間內自行緩解，個別患者甚至持續時間長達數月余，嚴重影響患者的日常生活，痛苦不堪[16]。目前BPPV治療方法首選耳石復位治療，耳石復位治療是目前公認的最為有效、安全、經濟的治療方案。例如后半規管BPPV通常給予Epley法、Semont法復位治療，前半規管BPPV給予反Epley法、Semont法復位治療，水平半規管BPPV給予滾轉法(Barbecue法)、Semont法或Gufoni法治療。復位治療時通過特定的頭部轉動方法，使耳石顆粒按照預期的運動路線，重新回到橢圓囊內，再經橢圓囊內的暗細胞吸收，半規管內正常的淋巴液流動沒有耳石顆粒的干擾，眩暈癥狀便很快緩解。但可能因為耳石顆粒粘連牢固，聚集成團塊狀，導致耳石顆粒很難回到橢圓囊中，使得部分患者復位治療效果欠佳，臨床上多次給予復位治療后仍有眩暈、走路不穩、漂浮感或忽悠感和變位性眼震持續存在。且BPPV常有復發傾向，其中以中老年人居多，合并有糖尿病、高血壓、微循環障礙的患者復發率要高于無相關疾病患者。有研究表明，很多BPPV患者，尤其中老年人BPPV較易復發的原因很可能是內耳迷路供血障礙導致耳石間的連接減弱，并且易出現耳石碎片，所以耳石易發生脫落[17]。故單純手法復位治療后，較多患者存在頭暈殘余癥狀、短時間內容易復發、恢復期偏長等問題，臨床往往給予相關藥物改善頭暈癥狀，代表性藥物為甲磺酸倍他司汀。

甲磺酸倍他司汀片是一種組胺類藥物，有擴張腦動脈血管，促進前庭系統供血，尤其前庭周圍結構(如耳蝸、橢圓囊及半規管等)的血流量，還可增加毛細血管的通透性，促進細胞外液的吸收，從而減輕迷路水腫，可減輕復位治療后殘余的頭暈癥狀，還可一定程度緩解耳鳴、突發性耳聾導致的聽力下降、耳部堵塞感等不適。倍他司汀還可降低血小板和紅細胞的粘附性，從而抑制血小板凝集，改善患者血液的粘滯性，故可提高 BPPV的療效及降低復發率。貝前列素鈉近年來開發的一種口服活性PGI2類似物，其能夠擴張血管，尤其微小動脈，抑制血小板黏附聚集，提高紅細胞變形能力，改善血液交換能力，以及改善血管內皮功能的作用，可顯著減輕閉塞性動脈硬化癥如下肢動脈閉塞硬化后出現的下肢疼痛、肢體末端發涼、間歇性跛行等癥狀，還可增強組織細胞供氧，減少血管內血液凝固，增大血管內的收縮壓，從而起到改善供血，改善局部微循環[18]。同樣可以改善內耳迷路、前庭供血，從而提高BPPV患者的療效，改善復位后殘余頭暈、頭部昏沉感，減少復發。本研究中，貝前列素鈉和甲磺酸倍他司汀均具有擴血管、促進內耳微循環的作用，但機制上有些不同。

對于中老年人群體，尤其合并高血壓、糖尿病、腦血管病等基礎疾病較多的，此類患者往往血管條件差，很多合并有微循環障礙、動脈硬化、狹窄等情況，此類患者單純手法復位治療的療效欠佳，短期內易出現復發情況，即使服用常規改善循環藥物如甲磺酸倍他司汀、眩暈寧片等藥物，仍不能取得滿意的效果。BPPV恢復期延長、或是短時間復發等導致患者對該疾病的診斷產生質疑，患者不斷就診于多個科室、甚至輾轉于多家醫院，出現過度檢查和過度用藥、輸液等情況。本文結果表明貝前列素鈉較傳統藥物有一定優勢，可進一步提高本病的治療效果。本研究中，貝前列素鈉組治療后總有效率、VSI評分、DHI評分的改善幅度及短期內復發率方面均優于單純手法治療組和倍他司汀組，差異有統計學意義(P<0.05)，對于縮短BPPV恢復期、改善復位后殘余頭暈、及平衡障礙等方面更有優勢。

綜上所述，貝前列素鈉片聯合Epley法治療后半規管BPPV療效顯著，服藥成本相對低廉，大大減輕了耳石患者的經濟負擔和家庭負擔，有臨床應用價值，可推廣到其他類型BPPV患者，如前半規管BPPV、水平半規管BPPV甚至內聽動脈閉塞導致的突發性耳聾伴眩暈、梅尼埃病等疾病，均有一定的臨床療效。但本研究仍具有一定的局限性，只研究后半規管BPPV患者，沒有涉及前半規管和水平半規管BPPV患者，且只觀察服藥2 w的情況，對于頻繁復發就診的頑固性BPPV患者，長期服用(推薦服用3 m)對于進一步降低耳石復發率、頭暈緩解情況方面可能起到積極作用。