肌萎縮側索硬化9型個案報道及文獻復習

舒甜心， 陳潤森， 何曉玲， 鐘 麗， 黃 巧， 徐武華

肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一種臨床較為罕見的中樞神經系統疾病，主要表現為全身骨骼肌的進行性萎縮、無力、癱瘓[1]，因累及的神經元部位不同，臨床表型也有所不同。近期我院收治了1例臨床表現較為復雜，最后經基因檢測證實為ALS9型患者，現將其診治過程報道如下。

1 臨床資料

患者，男，64歲。廣州市退休國企干部，因“飲水嗆咳并全身肌肉進行性萎縮3 m余”于2021年2月16日收入院。患者近3 m來出現漸進性加重的吞咽困難，飲水嗆咳，進食量減少及消瘦、乏力等癥狀來我科就診，門診擬診“消瘦查因”收治我科。

既往史：“胃潰瘍”史10余年，3 y前因突發劇烈上腹痛伴黑便在外院行“腹腔鏡下胃大部分切除術+殘胃空腸吻合術”，術后遺留近事記憶障礙、精神恍惚，前言不搭后語、易激惹、懶言少語、睡眠顛倒、不修邊幅等癥狀，并多次在外院內科住院診斷“韋尼克腦病”，給以維生素B族類等藥物治療。否認高血壓、糖尿病、腦卒中、乙型肝炎、梅毒等疾病。

個人史：已婚并育有一女，大學本科學歷，5 y前從某國企行政部門退休。吸煙30余年，2包/d；飲酒20余年，每周3～4次，1斤白酒/次，本次入院前3 m戒煙酒，余無特殊。

家族史：否認家族中類似患者以及家族性遺傳病史。

體格檢查：BP 120/70 mmHg，體型明顯消瘦。神清，精神淡漠，懶言少語，構音含糊，思維混亂，定時定向力差，近事記憶明顯減退。雙眼球可見輕微水平震顫，雙側瞳孔等大等圓(D=2.5 mm)，對光反射靈敏，雙側額紋和鼻唇溝對稱；伸舌欠充分，尚居中，舌中部可見較粗大的鋸齒狀凹陷(見圖1a)，雙側咽反射欠靈敏，洼田飲水試驗4級。軀干及四肢可見明顯對稱性肌萎縮(見圖1 b～d)伴肌張力下降，徒手肌力評定分級(左/右)：三角肌(2/2)、二頭肌(2/2)、三頭肌(2/2)、腕伸肌群(3/3)，腕曲肌群(3/3)、拇對掌(3/3)、髂腰肌(4/4)、股四頭肌(4/4)、腘繩肌(4/4)、脛前肌(4/ 4)和腓腸肌 4/4)。感覺系統檢查僅提示雙下肢淺感覺可疑減退；四肢腱反射(+)，未引出病理征。腦膜刺激征陰性。Barthel指數：40分；內科系統檢查：舟狀腹，劍突下可見一垂直縱向手術疤痕，長約12cm；心肺聽診未聞及異常，四肢皮溫正常，肢端動脈搏動可觸及。

輔助檢查：血常規：紅細胞4.31×1012/L，血紅蛋白134 g/L，平均紅細胞體積88.6 fl；大便潛血陰性；心肌酶四項、肌紅蛋白和肌鈣蛋白水平正常。血清鉀離子3.30 mmol/L，鐵離子 2.7 μmol/L；肌酐 52.0 μmmol/L，總蛋白61.4 g/L(參考值：62.0～82.0 g/L)，游離三碘甲狀腺原氨酸 2.70 pmol/L(參考值：3.10～6.80 pmol/L)；S100B蛋白 0.135 μg/L(參考值：0.005～0.105 μg/L)，維生素B12水平>1106.68 pmol/L(長期服用甲鈷胺，參考值：133.00～675.00 pmol/L)，鐵蛋白408.70 μg/L(參考值：23.90～336.20 μg/L)，其余生化檢查和男性全套腹部彩超以及心臟和頸動脈超聲檢查大致正常。

P300：大致正常事件相關電位。腦電圖：輕度異常腦電圖(陣發性慢活動增多)。

頭部MRI(見圖2)：雙側額頂葉皮層下白質、雙側基底節區、放射冠區、半卵圓中心多發點片狀長T1、T2異常信號，Flair像明顯，T2WI及Flair像側腦室周圍可見小片狀高信號影，邊緣模糊。增強掃描未見異常強化灶，余腦實質未見異常。腦池、腦溝增寬，諸腦室擴大，中線結構無偏移。考慮：(1)雙側額、枕顳葉、大腦基底節區放射冠區散在腔隙性腦梗塞，小缺血灶；(2)彌漫性腦萎縮；(3)腦白質變性；(4)頭部MRA未見明顯異常。

圖2 頭部MRI+MRA

MMSE評分14分，MoCA評分8分，Hachinski缺血評分6分，神經心理學量表評估排除焦慮和抑郁狀態。

腦脊液檢查：初壓85 mmH2O，壓腹及壓頸試驗陰性。腦脊液蛋白788.2 mg/L，未見寡克隆IgG區帶，細胞計數正常范圍。

肌電圖檢查顯示腦干、頸段、胸段、腰骶段神經源性損害，進行性失神經及神經再生支配，提示廣泛性失神經損害。

運動神經元病相關基因檢測：符合ALS9型基因改變(見圖3)。

診療經過：予維生素B1、營養支持及認知康復訓練等2 w，患者肌力和認知癥狀略有改善后出院。

2 討 論

本例患者最大的臨床特點是其全身性的肌萎縮隱藏在多個錯綜復雜但相互關聯的基礎疾病之中，從而混淆了對其ALS真實病因的診斷。

必須指出的是，患者長期的煙酒嗜好、嚴重的胃潰瘍、胃大部切除術史和運動匱乏等諸多因素均可直接或間接導致該患者的橫紋肌容量減少，但其入院時查體過于明顯的肌萎縮(特別是導致其構音和吞咽困難的舌咽部肌萎縮)以及接近正常的血紅蛋白、血清白蛋白水平似乎在昭示其他病因。而其病史和專科體檢中肌跳和肌束纖顫癥狀的缺如、正常的肌酶水平和神經電生理檢查結果均不支持其肌萎縮的肌肉源性，更傾向于神經源性。本例患者的最終確診有賴于運動神經元疾病和肯尼迪病相關基因的檢測結果。如圖3所示，位于14q11.2染色體上編碼血管生成素(angiogenin，ANG)的基因被證實發生了NM-001145.4：c. 238A>G的雜合變異。盡管缺乏上運動神經元受損的臨床表現，但依照Awajji算法及EL Escorial 診斷標準[2]，同時也不排除其在隨后的臨床病理演變過程中出現上運動神經元受累的可能，該患者最終確診為ALS9型。

圖3 患者的基因檢測序峰圖

目前已知，ALS在病理上高度一致性地表現為運動神經元的進行性喪失，但在臨床表象上卻存在極大的異質性和個體差異。根據運動神經元受累部位、程度及發病模式，Chiò等[3]通過對1332例ALS患者的臨床研究將其大致分為以下8種表型：經典型(30.3%)、延髓型(34.2%)、錐體束型(9.1%)、呼吸型(1.1%)、純下運動神經元綜合征(2.9%)、純上運動神經元綜合征(4.0%)、連枷臂綜合征(5.5%)、連枷腿綜合征(13.0%)。由此可見，純下運動神經元性ALS確屬少見類型。迄今為止，ALS的確切病因和發病機制仍不明確。Grad等[4]認為，ALS不應被簡單視為一種疾病，更應該將其定位為一個疾病譜群或綜合征，且不同的臨床表型可能存在不同的病理機制，即便是相同的表型也可能是包括基因突變在內的多個不同病因所致，而且單個基因突變也可導致多種表型。就本例患者而言，其對稱性的舌肌、四肢及軀干肌肉萎縮(見圖1)，同時伴有肌張力下降、腱反射減退、感覺系統大致正常和陰性的錐體束征，神經電生理檢查所提示的多脊髓節段失神經損害，均指向其廣泛性肌萎縮為單純下運動神經元損害所致。結合近年來報道的純下運動神經元型ALS個案[5，6]，我們認為，缺如上運動神經元受累征象并非剔除ALS診斷的絕對指征，但必須強調的是，該臨床亞型的確定仍需與平山病、脊髓性肌萎縮癥、脊髓延髓肌萎縮癥、肯尼迪病、脊髓灰質炎后綜合征、多灶性運動神經病、和面肩肱型肌營養不良等疾病相鑒別[7]。

圖1 患者舌肌、軀干及四肢肌肉萎縮情況

ALS 9型是一種近年來才開始引起臨床關注的ALS亞型，其致病基因-ANG基因直到2004年才被認定為ALS致病相關基因[8]，并在家族性和散發性ALS患者中陸續有被檢測到突變的報道[6，9，10]。必須指出，該亞型僅為基因分型，并非臨床分型，且ANG基因突變誘導ALS的確切機制仍有爭議[11]。2015年國內張華綱等[12]在一項包含31個ALS家系先證者樣本的ANG基因分析研究中，并未發現1例突變，因此作者認為該基因的突變在中國漢族家族性ALS患者中極為少見。鑒于該研究的樣本量不大，該基因突變不排除出現在更大樣本的基因分析研究中。

目前公開報道的以下運動神經元受損為主的ALS和作為其亞型的進行性肌萎縮癥個案報道均來自國外[13～15]，因此，本個案很可能是國內首例經基因確診的ALS9型患者，值得未來臨床加以重視。鑒于大多數散發型ALS的早期癥狀極不典型且個體差異巨大，單憑臨床表現很難早期確診，尤其是肌萎縮存在多種可能病因的前提下，基因測序可作為確診ALS的重要輔助手段[16]。