遺傳性痙攣性截癱ALDH18A1基因新發突變1例報告

李 珊， 李海鵬， 徐文豪， 唐偉龍， 范輝輝， 黃仁彬

遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia，HSP)是一組臨床和遺傳異質性較高的神經系統退行性疾病，已發現79個致病基因位點[1]，與ALDH18A1基因突變相關的HSP稱SPG9型，包括SPG9A和SPG9B。目前為止，只有兩個SPG9B家族ALDH18A1基因突變的報道[2]，SPG9B的臨床特征尚未充分確定，現報道1例具有新ALDH18A1突變位點的SPG9B患者。

1 臨床資料

患者，男，15歲，因“步態異常5 m”于2021年9月1日入院。患者及家屬訴5 m前無明顯誘因出現步態異常，表現為踮腳走路、行走欠平穩，癥狀進行性加重，雙上肢無明顯麻木乏力，無胸部束帶感，無大小便障礙，無復視、飲水嗆咳、吞咽困難，無夢魘，無肢體不自主抽動。既往史：學習成績欠佳，上課注意力不集中，有“胃潰瘍”病史2 y。家族無類似病史，否認父母親近期結婚史。入院體格檢查：神志清楚，計算力差，高弓形足，痙攣性截癱步態。雙下肢遠端肌肉萎縮，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力3級，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力增高，四肢腱反射亢進，髕陣攣(+)，踝陣攣(+)，四肢感覺粗測正常。雙側巴氏征陽性。閉目難立征可，一字步不穩，指鼻實驗、跟膝脛實驗陰性。MMSE簡易智能精神狀態檢查量表評分16分，MoCA量表評分11分。輔助檢查：三大常規、生化檢查、凝血四項、糖化血紅蛋白未見異常，磁共振顱腦平掃，磁共振頸段+胸段+腰段脊髓平掃：1.顱腦MRI平掃未見異常 2.頸7-胸1層面脊髓稍變細。四肢肌電圖：雙側脛神經可疑受損。外送神經系統遺傳性疾病基因檢測：患者ALDH18A1基因c.599G>A雜合突變，該變異導致第200號氨基酸由精氨酸變異為組氨酸，為錯義突變；c.383G>A雜合突變，該變異導致第200號氨基酸由精氨酸變異為組氨酸，為錯義突變。

表1 ALDH18A1基因位點信息

2 討 論

HSP又稱Strümpell-Lorrian病，是以雙下肢進行性肌張力增高、肌無力和剪刀步態為特征的神經系統退行性疾病。按臨床表現可分為單純型和復雜型。單純型HSP多表現為痙攣性截癱、肌無力、剪刀步態等，伴或不伴有感覺障礙或膀胱功能障礙，復雜型HSP除單純型HSP臨床表現外，還包括認知障礙、癡呆、癲癇、錐體外系癥狀、小腦性共濟失調、視網膜病變、視神經萎縮、耳聾、周圍神經病變等[3]。按照遺傳學方式可分為常染色體顯性遺傳(AD)、常染色體隱性遺傳(AR)和X連鎖隱性遺傳，其中以常染色體顯性遺傳最常見，約占70%。該病具有高度遺傳異質性，已發現79個致病基因位點，最常見的突變基因是Spastin，占AD的40%～50%[4]，基因測序是診斷HSP的金標準。

本例患者為青少年男性，15歲，因“步態異常5 m”為主訴入院，存在雙下肢無力、高弓形足(見圖1)、腱反射亢進、病理征陽性，采用高通量測序技術對597個常見遺傳病相關基因進行全外顯子區域測序，檢出2個與患者表型較為吻合，不排除致病可能的突變-ALDH18A1c.599G>A(p.R200H)和c.383G>A(p.R128H)，經SIFT及Polyphen-2軟件預測上述2個突變均為“可能有害”，其中c.599G>A(p.R200H)突變目前未見文獻報道。進一步行Sanger測序驗證示(見圖2、圖3)，先證者父親攜帶ALDH18A1基因c. 383G>A(p. R128H)雜合突變，先征者母親攜帶ALDH18A1基因c.599G>A(p.R200H)雜合突變，先證者同時攜帶上述2個突變，屬復合雜合子，綜上分析致病基因為常染色體隱性遺傳(見圖4)，診斷為遺傳性痙攣性截癱為SPG9B型。

圖1 高弓形足

圖2 ALDH18A1基因c.599G>A p.R200H突變位點

圖3 ALDH18A1基因c.383G>A p.R128H突變位點

圖4 遺傳性痙攣性截癱患者家系圖

ALDH18A11基因位于染色體10q23.3-24.1，編碼delta-1-吡咯啉-5-羧酸合成酶(P5CS)，是線粒體內合成脯氨酸和鳥氨酸前體物P5C的關鍵酶[5]， ALDH18A1基因突變相關疾病分為常染色體顯性遺傳性痙攣性截癱(SPG9A)、常染色體隱性遺傳性痙攣性截癱(SPG9B)。SPG9型多為復雜型，除單純型表現外，還伴有白內障、胃食管反流和繼發于軸突運動神經病變的遠端肌萎縮[6]。目前針對該病尚無有效的治療方法，主要是對癥治療，巴氯芬是臨床上常用的上運動神經元損傷導致的肢體痙攣的解痙藥，近期有研究表明鞘內注射巴氯芬可改善HSP患者的痙攣和行走能力[7]，若保守治療效果不明顯，還可以考慮選擇性外周神經切斷術[8]，高弓形足畸形可行跟腱延長術及肌腱轉移術[9]。

到目前為止，只有兩個SPG9B家族有ALDH18A1突變的報道，本病例中SPG9B的基因突變位點c.599G>A及致病性尚無報道，希望通過該病例提高臨床醫生對HSP的認識。