他汀類藥物相關(guān)免疫介導(dǎo)壞死性肌病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭未艷， 劉 佩， 熊 葶， 藺雪梅， 王 靜， 逯青麗， 劉仲仲， 王 芳， 吳松笛

他汀類藥物是預(yù)防心腦血管事件最常用的藥物之一，具有降脂、抗炎、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等作用，其藥理學(xué)作用靶點(diǎn)為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR)[1，2]。通常情況下他汀類藥物具有良好的安全性和耐受性，但部分患者在使用后可能出現(xiàn)橫紋肌溶解、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)和其他肌肉相關(guān)的不良反應(yīng)，除IMNM患者即使停用他汀類藥物后病情仍繼續(xù)進(jìn)展外，其他大多數(shù)不良反應(yīng)具有自限性[3]。抗HMGCR抗體的產(chǎn)生被認(rèn)為是他汀類藥物相關(guān)IMNM的致病機(jī)制[4，5]。本研究報(bào)道1例血清HMGCR抗體陰性的他汀類藥物相關(guān)IMNM病例，通過免疫治療后癥狀完全緩解，以期引起臨床關(guān)注。

1 臨床資料

患者，男，72歲。主因“頭昏、四肢乏力6 m”于2019年5月18日收住入院。患者于6 m前無明顯誘因出現(xiàn)頭昏、四肢乏力酸痛，無言語不清，無吞咽困難、飲水嗆咳，無頭痛、嘔吐等。2019年2月曾就診于外院，因鎖骨下動脈嚴(yán)重狹窄，行左側(cè)鎖骨下動脈植入術(shù)，自此開始服用阿托伐他汀鈣40 mg。2019年3月，患者擬行左側(cè)頸動脈支架植入術(shù)，因轉(zhuǎn)氨酶升高(谷丙轉(zhuǎn)氨酶154 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶180 U/L)未予手術(shù)。2019年4月患者第一次收住我院，心肌酶譜檢查示：谷草轉(zhuǎn)氨酶217 U/L、乳酸脫氫酶1280 U/L、肌酸激酶(creatine kinase，CK)12330 U/L、羥基丁酸脫氫酶638 U/L、肌酸激酶同工酶298 U/L，診斷為橫紋肌溶解，遂停用阿托伐他汀鈣，給予補(bǔ)液及保肝治療后，心肌酶譜有所下降(谷草轉(zhuǎn)氨酶130 U/L、乳酸脫氫酶730 U/L、CK 6080 U/L、羥基丁酸脫氫酶 504 U/L、肌酸激酶同工酶177 U/L)，遂出院。出院后患者四肢疼痛無明顯緩解，復(fù)查心肌酶譜：谷草轉(zhuǎn)氨酶157 U/L、乳酸脫氫酶889 U/L、CK 7802 U/L、羥基丁酸脫氫酶629 U/L、肌酸激酶同工酶265 U/L，遂第二次收住入院。追問病史，患者既往5 y前因高脂血癥，服用瑞舒伐他汀鈣片，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，遂改為血脂康膠囊至2019年2月，期間復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶仍偏高。高血壓病史8 y，2型糖尿病病史8 y。腦梗死病史3 y。無外傷史，有輸血史；左鎖骨下動脈支架植入病史。

患者入院查體：四肢肌肉壓痛、肌肉輕度萎縮，雙上肢肌力5級；雙下肢肌力4級，雙側(cè)腱反射(+)，余查體無明顯異常。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：抗核抗體譜、肝炎系列、人類免疫缺陷病毒(HIV)和腫瘤標(biāo)記物等檢查均未見異常。診斷為橫紋肌溶解，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉80mg治療兩周后，CK下降至2000 U/L左右，停止下降，患者仍有肌肉疼痛無力。肌電圖顯示肌源性受累電生理改變。血肌炎抗體(微陣列芯片法)系列：均(-)，包括抗HMGCR抗體Ig G和抗SRP54抗體Ig G。肌肉MRI：雙下肢近端肌肉廣泛片狀長T2信號影，內(nèi)側(cè)肌群受累為著，肌肉有萎縮及脂肪化(見圖1)。因患者癥狀持續(xù)不緩解，行肌肉活檢。肌肉活檢(見圖 2)顯示：(1)肌纖維大量壞死和再生，伴有少量炎癥細(xì)胞浸潤；(2)非壞死肌纖維中主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類(major histocompatibility complex class Ⅰ，MHC-Ⅰ) 表達(dá)的局部上調(diào)。結(jié)合臨床和病理結(jié)果，根據(jù)第224屆歐洲神經(jīng)肌肉中心(ENMC)國際研討會診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者診斷為他汀類藥物相關(guān)IMNM[6]。給予患者靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)0.4 mg/(kg·d) 5 d，聯(lián)合醋酸潑尼松片50 mg。之后給予患者硫唑嘌呤50 mg/d聯(lián)合醋酸潑尼松50 mg/d，患者于2019年6月12日出院隨訪。

圖1 肌肉 MRI 顯示股四頭肌后肌群T2成像上呈略高信號影，提示肌肉水腫(a)；STIR 成像上可見肌肉水腫(b，黃色箭頭)；T1成像顯示雙側(cè)大腿肌肉萎縮和脂肪化(c)

圖2 HE染色(a和b)顯示肌纖維大小不一，有大量壞死(b，×200，黑色箭頭)和再生肌纖維(b，×200，白色箭頭)；血管周圍可見單核細(xì)胞浸潤(a，×100，白色箭頭)。免疫組織化學(xué)CD8+染色顯示少量炎癥細(xì)胞浸潤(c，×100，白色箭頭)。HLA-ABC免疫染色顯示MHC-Ⅰ局部上調(diào)(d，×200，黑色箭頭)

隨訪期間，硫唑嘌呤劑量逐漸增加，潑尼松逐漸減量(見圖3)。4 w后患者肌無力和肌痛得到緩解，CK水平下降至996 U/L。隨之CK水平再次停止下降。再次給予IVIG[0.4 mg(kg·d) ] 5 d，與潑尼松(15 mg/d)和硫唑嘌呤(150 mg/d)聯(lián)合使用。治療6 w后，CK水平下降至332 U/L，患者訴肌無力和肌痛明顯減輕。逐漸停用潑尼松與硫唑嘌呤，停藥后，復(fù)查CK為172 U/L，患者未再訴肌肉疼痛及無力。患者治療過程共持續(xù)6 m，用藥方案變化及CK值變化見圖3。

圖3 用藥方案及CK值變化

2 討 論

IMNM是一組免疫介導(dǎo)的獲得性骨骼肌疾病，主要表現(xiàn)為肌痛、近端肌無力和CK水平顯著升高(通常為 1，000～10，000 U/L)[7，8]。肌炎抗體系列檢查和肌肉活檢是診斷IMNM的重要手段。IMNM可根據(jù)肌炎抗體分為三種亞型，即抗HMGCR抗體、抗SRP抗體和抗體陰性的IMNM[6]。IMNM患者肌肉活檢表現(xiàn)為肌肉壞死伴極少或無炎癥細(xì)胞浸潤，以及肌萎縮和再生[3，9]。IMNM的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，腫瘤、病毒感染(如HIV或丙型肝炎)、結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)或者藥物(他汀類藥物)等均可能是其致病的因素[8]。本病例報(bào)中患者有他汀類藥物長期使用史，其自身免疫性抗體陰性，但肌肉活檢符合IMNM的表現(xiàn)，診斷為他汀類藥物相關(guān)IMNM，經(jīng)過激素、IVIG及硫唑嘌呤聯(lián)合治療后痊愈。

他汀類藥物相關(guān)IMNM是IMNM的一種亞型，Mammen等研究表明，他汀類藥物可能引發(fā)免疫介導(dǎo)的肌病，并增加肌肉和再生細(xì)胞中HMGCR的表達(dá)[10]。研究人員還發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物與HMGCR的結(jié)合可能會改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象，使其更具免疫原性或更有效地被MHC-Ⅰ分子呈遞[11]。因此，盡管該疾病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，抗HMGCR抗體的檢測被認(rèn)為在他汀類藥物相關(guān)IMNM診斷中發(fā)揮重要作用[1，12]。約翰霍普金斯大學(xué)肌炎中心的一項(xiàng)研究表明，抗HMGCR抗體水平與患者臨床癥狀存在顯著相關(guān)性，即抗體滴度越高肌無力癥狀就越嚴(yán)重，且抗體水平會隨著治療后癥狀好轉(zhuǎn)而下降[13]。新近，一些研究也發(fā)現(xiàn)部分他汀類藥物相關(guān)IMNM患者從未產(chǎn)生抗 HMGCR抗體[13～15]，因此肌肉活檢對于抗體陰性病例的診斷是必要的[16]。他汀類藥物相關(guān)IMNM肌肉活檢特征與其他的IMNM相似；有研究顯示該病肌肉活檢還表現(xiàn)為MHC-Ⅰ上調(diào)[15]。MHC-Ⅰ是免疫激活的標(biāo)志，非壞死肌纖維中MHC-Ⅰ表達(dá)上調(diào)為他汀類藥物的免疫學(xué)作用提供了有力的證據(jù)[17]。但抗HMGCR抗體陰性的他汀類藥物相關(guān)IMNM的報(bào)道較少，其致病機(jī)制還值得進(jìn)一步研究。在本病例中，患者抗HMGCR抗體為陰性可能原因包括，患者的HMGCR檢測是在使用糖皮質(zhì)激素之后，因此HMGCR檢測結(jié)果不能反應(yīng)患者發(fā)病時(shí)的狀態(tài)；同時(shí)受檢測方法學(xué)影響，部分患者抗體檢測可能為假陰性。患者最終的肌肉活檢顯示，肌纖維大小不一，血管周圍有大量壞死和再生的肌纖維和少量炎癥浸潤，免疫組織化學(xué)顯示MHC-Ⅰ表達(dá)上調(diào)，這些組織病理學(xué)特征均與IMNM肌損害的研究結(jié)果一致。綜上，雖然患者的抗HMGCR抗體為陰性，本病例中患者診斷為他汀類藥物相關(guān)IMNM。

雖然目前沒有關(guān)于他汀類藥物相關(guān)IMNM治療的大型臨床研究，但是臨床治療經(jīng)驗(yàn)表明，潑尼松可作為IMNM的一線治療藥物，還應(yīng)聯(lián)合使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、霉酚酸酯類、硫唑嘌呤、IVIG或利妥昔單抗等[1]。盡早使用IVIG能顯著改善患者的肌力，并且IVIG可作為特定患者的單一治療藥物[11]。本例患者我們給予了IVIG沖擊治療，聯(lián)合激素及硫唑嘌呤，經(jīng)6 m治療后，患者得以恢復(fù)。對于難治性IMNM病例可使用利妥昔單抗和血漿置換[1，18]。對于復(fù)發(fā)性IMNM者，可以重新開始使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，或使用利妥昔單抗治療[6]。在早期準(zhǔn)確診斷后，絕大多數(shù)他汀類藥物相關(guān)IMNM經(jīng)過治療后癥狀能夠得到顯著改善，但診斷滯后的患者可能導(dǎo)致永久性肌肉損害。同時(shí)由于IMNM病程較長，需定期隨訪根據(jù)患者的癥狀和CK水平及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑，以期盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)趨勢[1]。

綜上所述，他汀相關(guān)的IMNM是一種罕見的疾病，它具有獨(dú)特的臨床、病理和治療特征。盡管抗HMGCR抗體被認(rèn)為對他汀類藥物相關(guān)IMNM具有高度特異性，但對于抗體陰性的患者，肌肉活檢是診斷的關(guān)鍵手段。大多數(shù)他汀類藥物相關(guān)IMNM的患者在接受免疫抑制劑治療后會有良好的結(jié)果，肌力顯著改善。但鑒于其發(fā)病率低，缺乏廣泛的研究，需要多中心研究以招募足夠的患者來闡明疾病的潛在發(fā)病機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)更多潛在的治療藥物。