以復發性腦梗死為首發臨床表現的真性紅細胞增多癥1例并文獻復習

李 琳， 谷永勝， 秦 璐， 王賀波

真性紅細胞增多癥(polycythemia vera，PV)是一種以克隆性紅細胞增多為主的兩系或三系增高的慢性骨髓高增殖、低凋亡疾病，表現為外周血紅細胞明顯增多，可合并血小板、白細胞增多，引起血液粘稠度增高，故易并發腦血管血栓性疾病[1]。真性紅細胞增多合并腦梗死的相關文獻報道并不罕見，但臨床仍存在對本病的漏診、漏治現象，需進一步提高對本病的認知程度及臨床敏感性。我院于2019年9月收治1例以反復發作的腦梗死為首發臨床表現的真性紅細胞增多癥1例，本病例較為典型，報告如下。

1 病例報告

患者，女，77歲，農民。主因“視物不清5 d，加重伴言語不利4 h”于2019年9月30日收入我院神經內科。既往高血壓病史20余年，自訴血壓控制尚可。無煙酒嗜好，個人史及家族史無特殊。入院后完善頭部磁共振彌散像(DWI)：右額頂顳枕葉、左頂葉急性腦梗死。頭部磁共振血管成像(MRA)：右側大腦中動脈M2段、右側大腦后動脈P1段、雙側大腦后動脈P2段多發局限性狹窄(見圖1)。血常規：白細胞計數：11.89×109/L[正常值(4～10)×109/L]；紅細胞計數：5.68×1012/L[正常值(3.8～5.1)×1012/L]；血紅蛋白：169.00 g/L[正常值115～150 g/L]；紅細胞壓積：0.522 L/L [正常值(0.35～0.45) L/L]；血小板計數：473.00×109/L[正常值(125～350)×109/L]；血脂：血清甘油三酯(TG)1.82 mmol/L[正常值(0.56～1.7)mmol/L]，膽固醇5.93[正常值(2.8～5.7)mmol/L]，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)為4.24 mmol/L。凝血功能、肝腎功能、電解質等實驗室檢查未見明顯異常。患者紅細胞、血小板增高，建議請血液科會診進一步診治，患者及家屬表示拒絕。給予“阿司匹林、阿托伐他汀鈣、丁苯酞、阿加曲班”等藥物治療后患者癥狀好轉出院。出院后規律口服阿司匹林腸溶片0.1g/d，阿托伐他汀鈣片 20 mg/d。2021年5月患者主因“右側肢體無力1 d，加重2 h”再次入院。入院時血壓為142/78 mmHg。神經系統查體：神清語利，近期記憶力減退，右上肢肢體肌力Ⅳ級，右下肢肌力Ⅳ-級，左側肢體肌力正常，右側輪替試驗欠靈活，右側指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩準，右側病理征陽性。內科系統查體未見明顯異常。入院后查頭部核磁DWI+MRA示：左額葉急性或亞急性腦梗死。頭部MRA成像符合動脈粥樣硬化性腦血管病表現伴多發狹窄(見圖2)。給予抗血小板、降脂、營養神經等藥物治療。實驗室檢查：凝血全項未見明顯異常。血液分析：白細胞計數：13.00×109/L；中性粒細胞：84.50%；紅細胞計數：6.08×1012/L；血紅蛋白：177.00 g/L。下肢靜脈彩超示：左側股靜脈附壁血栓。請血液科會診后完善骨髓穿刺及相關化驗檢查：血清淀粉樣蛋白A：10.52 mg/L[正常值<10 mg/L]；女性腫瘤全項：糖類抗原153：35.060 U/mL[正常值<25 U/ml]；JAK2V617F 77.53%、JAK2 Exon12、MPL、CALR陰性。BCR/ABL融合基因未見異常。髓象：骨髓增生活躍，粒系占62.5%，紅系占28.0%，粒：紅2.2：1。紅系比例稍高，以中晚幼紅細胞為主。淋巴細胞比例減低(見圖3)。骨髓病理回報：骨髓增生活躍，符合骨髓增殖性腫瘤特征，真紅細胞增多癥可能性大。考慮患者處于腦梗死急性期，放血治療引起血容量降低有加重腦梗死風險，暫不予放血治療，給予減細胞、水化等治療后患者病情好轉出院。出院后2 w隨訪血常規正常。

圖1 頭部影像學檢查(2019年9月30日)。1A～1E頭部DWI，示右側額頂顳枕葉、左頂葉斑片狀高信號影；1F頭部MRA，示右側大腦中動脈M2段、右側大腦后動脈P1段、雙側大腦后動脈P2段多發局限性狹窄，右側胚胎型大腦后動脈

圖2 頭部影像學檢查(2021年5月6日) 。1A～1C為頭部DWI，示左側額葉斑片狀高信號影，提示急性腦梗死；1D為頭部MRA，示顱腦動脈硬化表現伴多發局限性狹窄，右側胚胎型大腦后動脈

圖3 骨髓穿刺及骨髓活檢結果。3A為骨髓象涂片：骨髓增生活躍，紅細胞堆積分布；3B為骨髓活檢病理結果：骨髓增生極度活躍

2 討 論

真性紅細胞增多癥是Vaquez 在1892 年首先提出的一種骨髓增殖性腫瘤[2]。本病的發展可以分為兩個階段：第一階段是增殖期，表現為紅細胞增多；第二階段是紅細胞增殖后期，主要表現為全血細胞減少、髓外造血、脾功能亢進及骨髓纖維化[3]。血栓栓塞事件是PV患者最常見的臨床并發癥[4]，發生率高達39%～41%[5]，包括短暫性缺血發作、腦梗死、急性心肌梗死和外周動脈閉塞等[6]，血栓相關的并發癥是PV病人死亡的主要原因[7]。ECLAP研究[4]及一項真實世界研究[8]顯示，約66%的血栓事件發生在PV診斷前不久或診斷時，而PV診斷之后血栓相關事件發生率顯著下降，這可能是由于在治療方法上的進步以及對于相關危險因素更積極地管理。

PV導致的腦梗死起病隱匿，進展緩慢，好發于中老年人，50～60歲是發病高峰，男性患者發病率略高于女性。根據WHO 提出的 PV 診斷標準[9]包括3項主要標準：(1)血紅蛋白>165 g/L(男性)/160 g/L(女性)或紅細胞比容>49%(男性)/48%(女性)或紅細胞容積升高；(2)骨髓活檢示三系高度增生伴多形性巨核細胞：(3)有JAK2突變。次要標準：血清EPO水平低于正常參考值水平。PV診斷需符合3條主要標準或第(1)、(2)條主要標準和次要標準。本病例符合3條主要標準，因此可以確診為PV。

PV患者臨床癥狀不具有特異性[10]，可表現為皮膚粘膜紅紫、眼結膜顯著充血等多血質表現，以及肝脾腫大等。患者病情常呈隱匿性進展，常以血栓、出血等并發癥就診，部分患者以腦卒中癥狀首發就診，若只局限于神經系統疾病的診治常常導致漏診漏治。本病例以典型的腦卒中癥狀首次就診，同時常規查尋了腦血管病危險因素，患者無吸煙飲酒嗜好，但患者高齡，血脂較高，既往高血壓病史20余年，影像學檢查顯示存在顱內動脈粥樣硬化。患者首次入院時血液分析顯示三系升高，不能除外血液濃縮、應激狀態所致，建議請血液科進一步診治，病人及家屬表示拒絕。故首次就診時對于該患者的TOAST分型考慮為大動脈粥樣硬化型可能性大。20 m后患者再次因為腦梗死入院診治，且合并有下肢靜脈血栓形成，血液分析仍顯示紅細胞及血紅蛋白升高，引起了臨床醫生的警惕。

故對于腦梗死患者應關注其病因的鑒別診斷，對于血液分析出現紅細胞計數、血紅蛋白、血細胞比容升高的患者需警惕是否為PV伴發的腦梗死。PV導致腦梗死的機制尚未完全明確，目前主要考慮為PV患者的血細胞過度增生，血細胞比容升高，血容量增高且血液粘滯度增加，從而導致血液流速減低，可導致各個臟器的血流緩慢甚至組織缺血，尤其當合并有血小板數量增多時，容易引起血栓形成。此外，PV還可能合并有腦出血[11]，其機制可能為血容量的增多造成血管內壓力增大以及血管內膜受損，甚至可伴有小動脈瘤的形成，從而在特殊誘因下破裂出血有關，PV患者所伴有的血小板功能異常也是引起出血的原因之一。

PV 所導致的腦血管病以腦梗死多見，其中又以多發性腦梗死為主，常累及雙側，常見梗死部位主要有腦葉、基底節、丘腦、放射冠、腦葉皮層下以及內囊，而腦干、小腦的梗死較為少見[12]。結合其特殊的發病機制，不同于常見原因的腦梗死，單純的抗血小板聚集、降脂等藥物治療效果并不理想。其治療的關鍵在于迅速降低血液粘稠度、防止腦梗死的進展及復發。對于PV的治療推薦采用靜脈放血及羥基脲或α干擾素降細胞治療[13]。但對于PV合并腦梗死的患者采用放血療法時可能使得腦灌注壓降低，從而加重血栓進展，因此推薦在給予放血療法時需同時給予血液稀釋，從而維持相對平穩的血壓水平，保證穩定的腦灌注壓[14]。此外還應對PV進行長期的控制及隨診，以減少腦梗死復發及其他并發癥的發生。

本例患者3 y內2次出現腦梗死，該患者合并有腦梗死的常規危險因素，如高齡、高血脂、高血壓病史等，容易使臨床醫生“放松警惕”。本病例腦梗死的復發考慮為大腦動脈粥樣硬化及PV綜合作用的結果。由此可見，PV不加以控制可致血栓性疾病反復發作。因此對于腦梗死患者，除注重常規危險因素的控制之外，還需關注血細胞指標，對于血細胞不明原因升高的患者需警惕是否合并有PV，做到早發現、早診斷、早治療。對于確診的PV合并腦梗死的患者，除給予抗血小板聚集、降脂等二級預防之外還應對PV進行有效控制，從而降低腦梗死復發率，改善患者預后，提高病人生命質量。