扶正固本利水方對脾腎陽虛型惡性腹水患者腹腔內(nèi)免疫微環(huán)境的影響及臨床療效

錢朱萍, 張 翔, 顧芳紅, 曹 晨, 徐黎明, 譚興利

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院, 1.中醫(yī)科, 2.檢驗(yàn)科, 3.超聲科, 上海, 201700)

惡性腹水是晚期消化道惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為腹脹如鼓、惡心、納差、全身浮腫、畏寒肢冷、神疲乏力、胸悶氣促等癥狀，主要原因?yàn)槠⒛I功能失調(diào)，中焦陽氣受損，脾失健運(yùn)，腎不制水，提示此時(shí)患者邪毒內(nèi)盛、正氣虧虛、本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)[1]。臨床治療惡性腹水多采用利尿、腹腔穿刺引流或腹腔灌注化療等“祛邪”手段，短期內(nèi)雖有一定療效，卻會耗傷正氣，惡性腹水常在短期內(nèi)快速復(fù)發(fā)。中西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤強(qiáng)調(diào)“祛邪扶正”，可通過提高患者免疫功能加強(qiáng)抗腫瘤效果[2-3]。本研究應(yīng)用中藥“扶正固本利水方”聯(lián)合腹腔灌注化療辨證治療惡性腹水取得了較好的治療效果，改善了惡性腹水患者腹腔內(nèi)免疫微環(huán)境，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2020年8月—2021年12月在中山醫(yī)院青浦分院中醫(yī)腫瘤科住院治療的脾腎陽虛型惡性腹水患者66例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組33例。治療組男19例，女14例，年齡41～75歲，平均年齡(63.88±9.36)歲; 對照組男18例，女15例，年齡45～75歲，平均年齡(64.33±8.42)歲。2組患者均為晚期胃癌患者。2組患者性別、年齡、癌癥類型及腫瘤分期方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。脾腎陽虛型惡性腹水的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn): 腹部脹滿，惡心納差，畏寒肢冷，全身浮腫，小便短少，大便溏薄，舌胖有齒痕，脈沉細(xì)者。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)腹水找脫落細(xì)胞檢查證實(shí)為惡性腹水者; ② 符合脾腎陽虛型惡性腹水的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ③ 經(jīng)病理學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷的晚期胃癌者; ④ 經(jīng)超聲檢查證實(shí)屬于大量腹水者; ⑤ 預(yù)計(jì)生存期≥3個月，卡氏生活質(zhì)量評分≥40分，年齡18～75歲者; ⑥ 知情同意參加本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 非腫瘤因素造成的腹水者; ② 伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能損害或骨髓抑制者; ③ 合并有嚴(yán)重出血傾向或嚴(yán)重感染者; ④ 對本研究中所用藥物不耐受或者過敏者; ⑤ 近1個月行放化療、靶向治療、免疫治療等1種或多種治療者。剔除標(biāo)準(zhǔn): ① 未嚴(yán)格按規(guī)定治療者; ② 治療或隨訪期間進(jìn)行其他治療，影響結(jié)果觀察，如接受全身化療、靶向、免疫或利尿劑治療者; ③ 自行退出者; ④ 治療后隨訪失敗者。

1.2 方法

2組治療前均在超聲定位下行腹腔穿刺置入腹腔引流管，連續(xù)3 d分次引流，將腹腔積液放盡。對照組單純行腹腔灌注化療(生理鹽水250 mL和 順鉑30 mg/m2)。腹腔灌注化療的頻率為每周1次, 2周為1個療程, 2個療程后行療效觀察。治療組實(shí)施腹腔灌注化療和口服扶正固本利水方，腹腔灌注化療方法同對照組。扶正固本利水方組方: 熟附片12 g, 補(bǔ)骨脂18 g, 車前子15 g, 茯苓18 g, 炒白術(shù)9 g, 黃芪18 g, 雞血藤9 g, 干地黃18 g, 莪術(shù)9 g, 龍葵9 g。偏濕毒內(nèi)盛者加白花蛇舌草15 g; 偏血瘀者加紅花9 g，桃仁9 g; 偏氣滯者加厚樸9 g, 大腹皮9 g。所用中藥均為中藥房提供，代煎湯劑，每日早晚餐后1 h左右溫服，每次200 mL。2周為1個療程，2個療程后行療效觀察。2組腹腔灌注化療間歇期不再引流腹水。治療期間患者若發(fā)生低蛋白血癥、骨髓抑制或肝損等情況，則給予相關(guān)對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

外周血T細(xì)胞亞群指標(biāo): 2組患者分別于治療前及治療2個療程后清晨空腹抽取外周血4 mL, 應(yīng)用流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測T細(xì)胞亞群的各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。腹水免疫細(xì)胞因子指標(biāo): 2組患者分別于治療前及治療2個療程后抽取腹腔積液4 mL, 低溫離心，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定受試者腹水免疫細(xì)胞因子干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平。腹水療效指標(biāo): 2組患者分別于治療前及治療2個療程后行腹部B超檢查觀察腹水量，以世界衛(wèi)生組織的癌性溶液療效判定標(biāo)準(zhǔn)判定療效。不良反應(yīng)指標(biāo): 2組患者分別于治療前及每周化療后清晨空腹抽血，檢測血常規(guī)和肝腎功能觀察骨髓抑制、肝腎毒性，并觀察每周化療后惡心、嘔吐、腹瀉等情況。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

腹水療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn): ① 完全緩解，腹水全部消失; ② 部分緩解，腹水減少>50%; ③ 穩(wěn)定，腹水減少25%～50%; ④ 無效或進(jìn)展，腹水減少<25%或進(jìn)一步增加。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織癌性溶液療效判定標(biāo)準(zhǔn)制訂[4]。有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/患者總例數(shù)×100%?；颊咭蛟谥委熎陂g腹脹難忍而再次引流腹水，視為無效。不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn): 參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 19.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料行t檢驗(yàn)或方差分析，等級資料行秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 外周血T細(xì)胞亞群指標(biāo)

治療前, 2組外周血CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 與對照組比較，治療組外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表 1。

表1 2組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 腹水免疫細(xì)胞因子指標(biāo)

治療前, 2組腹水IFN-γ和IL-10比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后，治療組腹水IFN-γ較治療前增高, IL-10較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 與對照組比較，治療組治療后腹水IFN-γ增高, IL-10降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組治療前后腹水免疫細(xì)胞因子指標(biāo)比較 ng/L

2.3 腹水總有效率指標(biāo)

治療組惡性腹水治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組治療總有效率比較[n(%)]

2.4 2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2組均發(fā)生胃腸反應(yīng)及骨髓抑制不良反應(yīng)。治療組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

癌性腹水可以歸為中醫(yī)學(xué)的“臌脹”范疇，臨床表現(xiàn)為腹部脹大如鼓，腹壁青筋顯露，皮膚蒼黃，四肢消瘦，腹部或可觸及腫塊。對臌脹的描述可追溯到《素問·腹中論》: “有病心腹?jié)M，旦食則不能暮食……名為鼓脹?！贝撕髿v代醫(yī)家歸納總結(jié)，認(rèn)為臌脹多由長時(shí)間酒食不節(jié)、情志所傷、勞欲過度、血吸蟲感染以及黃疸、積聚等引起。其病機(jī)主要為脾、腎功能失調(diào)，導(dǎo)致氣滯血瘀水停，水液異常停聚于腹中而成臌脹[6]。惡性腹水是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病名，是臌脹的一種特殊類型，是積聚遷延日久所致，其不僅有氣滯、血瘀、水停等病理產(chǎn)物，更因積聚發(fā)展至后期臟腑精氣衰敗，從而形成邪毒內(nèi)盛、正氣虧虛、本虛標(biāo)實(shí)病機(jī)特點(diǎn)。因此臨床治療惡性腹水，需標(biāo)本兼治。國家級名中醫(yī)魏克民教授治療惡性腹水主要根據(jù)“氣滯濕阻、瘀結(jié)水留、脾腎陽虛、肝腎陰虛”16字辨證要點(diǎn)[7], 針對氣、血、水的偏盛采用行氣、活血、利水之法，根據(jù)臟腑陰陽的偏衰采用溫補(bǔ)脾腎或滋補(bǔ)肝腎之法，取得了較好的療效。

惡性腹水總體屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證，但其中仍有虛實(shí)之偏重。研究[8]顯示，惡性腹水屬虛證者占74.07%，其中又以脾腎陽虛證最為多見。首都名中醫(yī)李佩文應(yīng)用具有溫陽化瘀利水的消水膏治療惡性腹水[9], 臨床研究結(jié)果顯示有效率為56%。陳為斌等[10]應(yīng)用真武湯加減聯(lián)合腹腔灌注化療治療脾腎陽虛型惡性腹水的療效好于單純腹腔灌注化療。本研究所用扶正固本利水方由濟(jì)生腎氣丸加減化裁而來，由附片、補(bǔ)骨脂、車前子、茯苓、炒白術(shù)、黃芪、雞血藤、干地黃、莪術(shù)及龍葵10味藥組成，全方具有溫補(bǔ)脾腎、行氣化瘀利水的功效，兼顧益氣養(yǎng)血，與脾腎陽虛型惡性腹水患者本虛標(biāo)實(shí)之證相合。既往對扶正固本利水方的臨床研究[11]發(fā)現(xiàn)，扶正固本利水方能提高脾腎陽虛型惡性腹水的療效，改善患者的生活質(zhì)量和中醫(yī)證候。大量研究[12-14]顯示，中醫(yī)藥抗腫瘤作用多與調(diào)節(jié)人體免疫功能有關(guān)，因此本研究從免疫角度探討扶正固本利水方對腹腔內(nèi)免疫微環(huán)境的影響。

免疫功能失調(diào)是影響腫瘤在人體內(nèi)發(fā)生和發(fā)展的重要因素。惡性腫瘤患者免疫功能異常表現(xiàn)為體內(nèi)全T淋巴細(xì)胞(CD3+)、輔助性T淋巴細(xì)胞(CD4+)數(shù)量減少，抑制性T淋巴細(xì)胞(CD8+)數(shù)量增加，且這種趨勢在晚期惡性腫瘤患者中更加明顯[15]。Th1、Th2細(xì)胞是輔助性T淋巴細(xì)胞的重要亞群，Th1細(xì)胞通過分泌相關(guān)免疫因子發(fā)揮免疫殺傷的作用，其分泌的IFN-γ可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡[16]。Th2細(xì)胞通過分泌相關(guān)免疫因子起到免疫調(diào)節(jié)的作用，其中IL-10通過直接或間接抑制T細(xì)胞的活化作用而促進(jìn)腫瘤的生長[17]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療惡性腹水的有效率高于對照組，提示扶正固本利水方可有效提高惡性腹水的療效。2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果顯示，治療組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組，可見扶正固本利水方通過調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞表達(dá)發(fā)揮扶正抗癌的作用，與文獻(xiàn)[18]報(bào)道類似。治療前后2組外周血T細(xì)胞亞群比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，扶正固本利水方可提高體內(nèi)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，提示扶正固本利水方可改善患者細(xì)胞免疫功能。2組腹水免疫因子水平比較結(jié)果提示，扶正固本利水方可調(diào)節(jié)腹腔內(nèi)免疫細(xì)胞因子水平，上調(diào)腹水IFN-γ(Th1)表達(dá)水平，下調(diào)腹水IL-10(Th2)表達(dá)水平，由此改善惡性腹水患者腹腔內(nèi)免疫微環(huán)境。

綜上所述，扶正固本利水方可改善惡性腹水患者腹腔內(nèi)免疫微環(huán)境，并提高惡性腹水療效，減輕腹腔灌注化療引起的骨髓抑制。