乳腺癌肺轉移患者預后危險因素的分析及諾模圖的構建

解松剛, 梁成通, 周麗娟, 王孟婷

(1.江蘇省蘇北人民醫院 醫學檢驗科, 江蘇 揚州, 225001;2.揚州大學附屬醫院 婦產科, 江蘇 揚州, 225001)

研究[1]稱2020年全球女性乳腺癌新發病例數量超過230萬(占所有癌癥11.7%), 死亡人數達到了69萬，已超過肺癌成為最常見的癌癥類型。遠處轉移是腫瘤患者最重要的預后危險因素之一，而肺轉移是乳腺癌較為常見的遠處轉移類型之一，往往發生在最初診斷乳腺癌的5年內，并對患者的病死率有顯著影響[2-3]。肺轉移可損傷肺功能，導致咳嗽、呼吸困難、咯血，并最終導致死亡[4]。盡管乳腺癌的治療技術有了大幅度的提高，但是乳腺癌肺轉移(BCLM)患者的預后仍不容樂觀。對于局限于肺轉移的乳腺癌患者，全身化療后的中位總生存期(OS)僅為22.5個月左右[5]。有關乳腺癌轉移模式的研究[6]稱60%～70%的乳腺癌死亡患者發現存在肺轉移。然而, BCLM患者預后的危險因素在人群水平上仍未得到很好的評估。

TNM分期系統是通過評估腫瘤浸潤深度(T)、是否有區域淋巴結轉移(N)和是否有遠處轉移(M)的方式來預測癌癥患者的預后，是目前預測癌癥患者預后最為常用的工具[7]。然而, TNM分期系統不能充分覆蓋癌癥生物學或預測所有類型的惡性腫瘤，尤其是存在遠處轉移的惡性腫瘤[8]。因此，越來越多的癌癥相關的諾模圖(Nomogram圖)被用于預測癌癥患者的預后。與傳統的美國癌癥聯合委員會(AJCC)TNM分期系統相比，列線圖能夠充分結合多個被認為對預后有影響的因素(如年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分化程度、是否手術治療或放化療等)來量化評估個體的生存風險, Nomogram圖在預測一些惡性腫瘤的預后方面有許多優勢，對評估癌癥患者生存率有著重要的價值[9]。本研究通過監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫收集大量BCLM患者的臨床特征數據，探討BCLM患者的臨床特點、肺轉移發生情況及其與預后的關系，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者數據來自美國國家癌癥研究所SEER數據庫，其包含了約28%美國人口的數據。在SEER數據庫中，作者確認了2010年1月—2015年12月診斷為惡性乳腺癌的321 755例患者，其中5 334例患者被診斷為肺轉移。數據集排除標準: ① 年齡較小者(<20歲); ② 通過尸檢或死亡證明得到診斷者; ③ 轉移狀態未知者; ④ 生存時間未知者。

1.2 研究方法

采用單因素Cox回歸模型分析年齡、種族、性別、原發腫瘤部位、分化分級、T分期、N分期、病理類型、是否手術、是否放化療、區域淋巴結檢出數目、其他遠處轉移位點(骨、腦、肝)、分子亞型、惡性腫瘤數目、婚姻狀態、保險狀態與BCLM全因死亡率(ACM)的相關性，將差異有統計學意義的因素納入多因素Cox回歸分析模型以得到影響BCLM預后的獨立影響因素。

采用Fine-Gray競爭風險模型評估與乳腺癌特異性生存率(BCSS)相關的因素，癌癥相關死亡率和競爭風險死亡概率用累積發生率(CIF)表示。生存曲線采用Kaplan-Meier法生成，組間的生存差異采用Log-rank檢驗評估。采用SPSS 20.0軟件(美國IBM公司)進行統計分析，采用R軟件(4.1.0)建立BCLM患者生存預測模型，采用受試者工作特征(ROC)曲線、一致性指數、校準曲線來驗證模型的穩定性和可靠性。

2 結 果

2.1 研究人群的基線特征

根據納入標準，共納入SEER數據庫2010—2015年5 334例BCLM患者，并按照2∶1的比例分為建模集3 556例和驗證集1 778例。結果表明，建模集與驗證集在年齡、種族、性別、原發腫瘤部位、分化分級、T分期、N分期、病理類型、是否手術、是否放化療、區域淋巴結檢出數目、其他遠處轉移位點(骨、腦、肝)、分子亞型、婚姻狀態、保險狀態等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 乳腺癌患者臨床病理特征

2.2 各變量對乳腺癌總體生存率的影響

多變量Cox回歸結果顯示下述因素與BCLM患者的預后具有相關性: 年齡60～79歲(與20～39歲相比,HR=1.41, 95%CI: 1.21～1.65,P<0.001)、年齡≥80歲(與20～39歲相比,HR=2.22, 95%CI: 1.86～2.65,P<0.001); 腫瘤分級為中分化(與高分化相比,HR=1.37, 95%CI: 1.12～1.70,P=0.003)、低分化(與高分化相比,HR=1.86, 95%CI: 1.50～2.30,P<0.001)、未分化(與高分化相比,HR=2.33, 95%CI: 1.51～3.57,P<0.001); T分期為T4期(與T0～1期相比,HR=1.21, 95%CI: 1.10～1.33,P<0.001); 病理組織類型為浸潤性小葉癌(與浸潤性導管癌相比,HR=1.28, 95%CI: 1.08～1.51,P=0.004)、其他類型(與浸潤性導管癌相比,HR=1.09, 95%CI: 1.01～1.19,P=0.042); 手術(與未手術相比,HR=0.77, 95%CI: 0.69～0.84,P<0.001); 化療(與未化療相比,HR=0.59, 95%CI: 0.55～0.64,P<0.001); 骨轉移(與無骨轉移相比,HR=1.30, 95%CI: 1.22～1.40,P<0.001); 腦轉移(與無腦轉移相比,HR=1.72, 95%CI: 1.56～1.90,P<0.001); 肝轉移(與無肝轉移相比,HR=1.68, 95%CI: 1.56～1.80,P<0.001); 分子分型為Luminal B型(與Luminal A型相比,HR=0.78, 95%CI: 0.70～0.87,P=0.037)、HER2過表達型(與Luminal A型相比,HR=1.31, 95%CI: 1.12～1.53,P<0.001)。見表2。采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗方法繪制不同因素下的生存曲線，見圖1。

圖1 乳腺癌肺轉移患者總生存率的部分影響因素的生存曲線分析

表2 乳腺癌肺轉移全因死亡率相關因素的單因素及多因素Cox回歸分析

2.3 BCLM患者總生存率預測模型的構建及驗證

根據建模及多因素Cox回歸分析的結果，將差異有統計學意義的10個因素納入到Nomogram預測模型，用于預測患者1、3、5年的生存概率，其中一致性指數計算結果為0.724(0.705～0.744)、0.744(0.717～0.771)。采用ROC曲線和3年生存率的校準曲線進行內部和外部的驗證，結果顯示內部驗證ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.738, 外部驗證ROC曲線的AUC為0.746。在內部驗證和外部驗證中, 3年校準曲線展示了預測生存率和實際生存率高度的一致性，說明本研究建立的預測模型具有高度的辨別能力和準確性。見圖2、圖3。

圖2 乳腺癌肺轉移患者總生存率的Nomogram預測模型

A: 建模集ROC曲線; B: 驗證集ROC曲線; C: 建模集3年生存率的校準曲線; D: 驗證集3年生存率的校準曲線。

2.4 各變量對BCLM癌癥特異性生存率的影響

應用Fine-Gray競爭風險模型對BCLM癌癥特異性生存率影響因素進行分析，經過逐步篩選及多因素分析后發現，年齡、分化程度、T分期、手術、化療、骨轉移、腦轉移、肝轉移、分子亞型是乳腺癌特異性預后的獨立影響因素，其中年齡越大、分化程度越低、T分期級別越高、肝轉移、骨轉移、腦轉移、HER2過表達型/三陰性(相較于Luminal A型)是預后的獨立危險因素。見圖4(各圖中a表示因乳腺癌死亡, b表示其他原因導致死亡)。手術、化療等治療手段對于BCLM患者仍然有著較好的保護作用，見表3。

圖4 乳腺癌肺轉移患者癌癥特異性生存率的部分影響因素的生存曲線分析

表3 乳腺癌肺轉移患者癌癥特異性生存率的影響因素分析

2.5 BCLM患者癌癥特異性生存率預測模型的構建及驗證

根據建模集Fine-Gray競爭風險模型分析的結果，將差異有統計學意義的9個因素納入到癌癥特異性Nomogram預測模型，用于預測患者1、3、5年的生存概率，見圖5。建模集和驗證集一致性指數計算結果分別為0.723(0.706～0.745)、0.702(0.684～0.729)。采用ROC曲線和3年生存率的校準曲線進行內部和外部的驗證，結果顯示，內部驗證ROC曲線的AUC為0.722, 外部驗證ROC曲線的AUC為0.708。在內部驗證和外部驗證中, 3年校準曲線展示了預測生存率和實際生存率高度的一致性，說明本研究建立的模型有較好的辨別能力和準確性，見圖6。

圖5 乳腺癌肺轉移患者癌癥特異性生存率的Nomogram預測模型

A: 建模集ROC曲線; B: 驗證集ROC曲線; C: 建模集3年生存率的校準曲線; D: 驗證集3年生存率的校準曲線。

3 討 論

Nomogram圖具有準確性高、辨識能力強、易于利用和推廣等特點，已被廣泛應用于胃癌[10]、小細胞肺癌[11]、前列腺癌[12]等癌癥分析中。本研究應用列線圖對SEER數據庫中確定的與BCLM患者預后相關的獨立危險因素進行可視化分析，探討在競爭風險事件存在情況下的關鍵預后危險因素，并對該結果進行了驗證和性能評價，結果顯示其在預測患者生存率方面具有良好的準確性和一致性，有利于個體化治療的選擇。

本研究確定了與預后相關的諸多因素，包括年齡、分化程度、組織類型、T分期、手術、化療、骨轉移、腦轉移、肝轉移、分子亞型，其中乳腺癌分子亞型與OS有很強的相關性。本研究結果顯示，在BCLM患者的OS及BCSS分析中, Luminal B型預后最好。在荷蘭進行的一項多中心研究[13]中, Luminal B型在有遠處轉移的乳腺癌患者中表現出最長的生存期(Luminal B型與Luminal A型比較,HR=0.64, 95%CI: 0.45～0.92,P=0.02)。在另一項基于SEER數據庫的分析[14]中, BCLM患者中Luminal B型預后最好(Luminal B型與 Luminal A型比較,HR=0.82, 95%CI: 0.70～0.94,P=0.006), 生存時間最長，中位生存時間為31.0個月。

HER2靶向治療的研究有了很大的進展，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等單克隆抗體藥物的應用已經日漸成熟，在CLEOPATRA試驗中，在曲妥珠單抗和多西他賽的基礎上加入帕妥珠單抗可進一步改善一線治療方案，使得HER2陽性患者進一步獲益[15]。Margetuximab的使用可較曲妥珠單抗藥物明顯延長HER2陽性晚期乳腺癌患者的無進展生存期(5.8個月對比4.9個月)[16]。Ertumaxomab可針對HER2位點及T細胞特異性CD3抗原的三功能抗體，與激活的FcγⅠ/Ⅲ受體選擇性結合而達到治療的目的[17]。內分泌治療有著較好的安全性和療效，是激素受體陽性(HR+)進展期乳腺癌患者重要的治療方式[18], 其中具有代表性的是周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑[19]。MONALEESA-2 Ⅲ期臨床試驗[20]結果顯示，瑞博西尼聯合來曲唑組較安慰劑聯合來曲唑組的無進展生存期明顯延長(25.3個月對比16.0個月)。轉移性HR+乳腺癌進展或內分泌抵抗后可采用多線內分泌治療模式[21-22]。HR陽性的乳腺癌可能比HR陰性的腫瘤表現出更多惰性的生物學特征[23]。內分泌治療聯合靶向治療/免疫治療、抗HER-2治療以及聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶抑制劑等或可成為乳腺癌治療的發展方向。在臨床試驗中, PERTAIN[24]和ALTERNATIVE[25]試驗也表明了HR和HER2聯合靶向治療是一種有效且安全的治療方案。

腫瘤原發部位的手術是一個有爭議的話題，存在證據相互矛盾的情況。SEER數據庫、國家癌癥數據庫(NCDB)或單中心研究[26-27]已經證明，對原發部位進行手術治療可使患者有更好的預后。土耳其MF07-01 Ⅲ期臨床隨機對照前瞻性研究[28]顯示，局部手術患者3年無病生存與5年OS較未手術患者有顯著差異。一項回顧性分析[29]顯示，接受全身化療的BCLM患者的中位OS為22.5個月，進行手術治療的患者中位OS為35.0～75.6個月, 5年生存率為38%～54%。印度的一項隨機對照試驗[30]顯示，手術不能改善OS。本研究結果顯示，對肺轉移的乳腺癌患者原發腫瘤部位進行手術治療，其預后會有明顯的改善。此外，本研究還得出了化療對肺轉移患者有積極作用，這與其他研究[31]結果一致。

本研究的局限性: ① 一項回顧性研究很難確定癌癥特異性死亡率或其他死亡率，尤其是在數據庫研究中，同時也很難判斷其他死亡是否與肺轉移有關。② SEER數據庫中關于亞洲人，尤其是中國人口的記錄是不成熟的，這可能使得本研究結果存在偏差。③ SEER數據庫未記錄并發癥、詳細治療、治療順序、治療時間、復發評分等顯著影響預后的因素。上述局限性可能會在很大程度上影響本研究在實際病例中的適用性，因此對分析結果的解讀應謹慎。

綜上所述，本研究篩選出與BCLM患者預后相關的危險因素，提示原發腫瘤部位的手術或化療會改善患者的生存狀況。