來氟米特挽救性治療難治性狼瘡腎炎的臨床療效

張 昊, 劉興林, 施威振, 李 明

(1.濰坊醫學院, 山東 濰坊, 261042; 2.山東省濰坊市人民醫院 風濕免疫科, 山東 濰坊, 261000)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種以自身抗體形成和免疫復合物沉積為特征的彌漫性結締組織病，狼瘡腎炎(LN)為最常見的臨床表型。隨著免疫抑制劑的應用，LN臨床緩解率和遠期存活率均得到了極大提高，傳統的環磷酰胺(CTX)療法的改進和近年來出現的嗎替麥考酚酯(MMF)、他克莫司(TAC)以及多靶點療法等可使LN誘導治療的緩解率達到52.1%～83.5%[1-3], 但仍然有一部分患者對這些治療不敏感或者不耐受, 12.9%～25.0%的患者治療緩解后復發[4-5], 此外臨床一部分患者由于經濟原因無法長期維持上述治療或者不能更換更昂貴的新方案。來氟米特作為新型免疫抑制劑，藥理機制多元，臨床上已成為LN初治藥物的選擇之一[6], 但對難治性LN的療效尚不確切，國內有關臨床研究尚少。本研究應用來氟米特挽救性治療難治性LN, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月—2020年1月山東省濰坊市人民醫院診斷的難治性LN患者27例為研究對象。入選患者的診斷均符合2012年美國風濕病協會修訂的SLE分類標準[7], 既往接受過至少1次規范治療，即標準糖皮質激素聯合至少1種免疫抑制劑的治療方案≥6個月未獲得緩解，目前激素量已降至維持劑量(10～15 mg/d), 且24 h尿蛋白定量>0.5 g。排除標準: ① 6個月內接受過1個療程甲潑尼龍沖擊治療，或生物制劑、丙種球蛋白、血漿置換治療的患者; ② 患者合并腎臟損害以外的其他器官損害，如神經系統損害、血管炎及肌炎; ③ 肝功能及腎功能異常者; ④ 妊娠期或哺乳期患者; ⑤ 患者合并其他重要器官損害，如心臟疾病、肺臟疾病、惡性腫瘤或伴有感染。本研究通過山東省濰坊市人民醫院倫理委員會批準(批準文號2021-005), 受試對象知情同意。

1.2 方法

全部患者均繼續服用潑尼松原劑量(10～15 mg/d), 停用既往應用的免疫抑制劑，加用來氟米特(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國藥準字H20000550), 1次/d, 晚飯后服用，劑量為 30 mg(體質量≥60 kg)或20 mg(體質量<60 kg)。聯合用藥: 貝那普利(10 mg, 2次/d), 硫酸羥氯喹(0.20 g, 1次/d), 骨化三醇(0.25 μg, 1次/d)。

1.3 觀察指標

收集患者基線期以及藥物治療后第4、8、12、24周時的有關臨床癥狀和實驗室指標[包括血常規、尿常規、血脂、血糖、血肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白定量、肝功能、抗dsDNA抗體滴度、紅細胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白G、血清補體 C3、C4等]水平，并進行系統性紅斑狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)評分，記錄藥物不良反應發生情況。

病情緩解: ① 完全緩解，即24 h尿蛋白定量≤0.4 g, 無活動性尿沉渣，血清白蛋白≥35 g/L, 血肌酐值正常; ② 部分緩解(PR), 即24 h尿蛋白定量<3.5 g且尿蛋白定量下降超過基礎值的50%, 血清白蛋白≥30 g/L, 血清肌酐(SCr)正常或上升不超過基礎值的25%; ③ 治療無效，即未達到完全緩解或部分緩解[3]。24周后對患者進行臨床療效評價，主要隨訪終點事件為臨床緩解率(完全緩解率+部分緩解率)，次要隨訪終點事件為SLEDAI評分、血清白蛋白水平、24 h尿蛋白定量、抗dsDNA抗體水平以及補體C3、C4水平的變化，藥物不良事件的發生情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 患者基線情況

最終22例(81.48%)患者完成了本研究, 5例患者提前終止研究，包括4例發生不良事件(其中3例因肝功異常停藥, 1例因脫發停藥)和1例失訪。患者基線年齡為18～54歲，平均(38.25±9.02)歲，其中男3例(11.11%), 女24例(88.89%), SLE病程為3.5～13年，平均(6.41±2.72)年。患者入組前免疫抑制劑應用方案包括6例激素聯合環磷酰胺治療無效后改為嗎替麥考酚酯, 5例激素聯合環磷酰胺治療無效后改為嗎替麥考酚酯加他克莫司, 5例激素聯合環磷酰胺治療無效后改為環孢素, 11例激素聯合嗎替麥考酚酯、他克莫司治療無效，每個方案應用周期至少為6個月(見表1)。其余靶器官損害包括3例關節炎, 4例面部皮疹，7例白細胞減少(3.5～4.0)×109/L, 5例血小板減少(50～100)×109/L, 10例無腎臟外器官損害。

表1 患者入組前免疫抑制劑應用情況

2.2 療效評估

治療24周后, 6例(22.22%)患者達到完全緩解, 11 例(40.74%)患者達到部分緩解，無效5例(18.52%), 臨床緩解率為62.96%。與治療前比較，患者SLEDAI評分由5(4, 8)分下降至4(0, 4)分，差異有統計學意義(Z=3.54,P<0.01), 見圖1。治療24周后，患者24 h尿蛋白定量及血清白蛋白指標改善, 24 h尿蛋白定量由治療前的(4.36±0.82)g下降至治療后的(2.07±0.46)g, 血清白蛋白由(26.20±2.30)g/L上升至(37.31±5.84)g/L, 差異均有統計學意義(t=6.03,P<0.01;t=7.39,P<0.01), 見圖2。采用來氟米特治療后，血清自身抗體、補體C3和補體C4水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

治療前后比較, **P<0.01。

A: 24 h尿蛋白定量變化; B: 血清白蛋白水平變化。

2.3 不良事件發生情況

本研究27例患者中共發生了30例次不良事件，其中5例出現胃腸道癥狀6例次，包括5例次惡心、胃納差, 1例次腹痛、腹瀉; 3例出現感染4例次，包括2例次上呼吸道感染, 2例次尿路感染; 3例出現脫發4例次; 1例出現瘙癢1例次; 2例出現高血壓2例次, 5例出現肝酶升高9例次; 4例出現外周白細胞減少4例次。以上均為1～2級不良事件[8], 大多數為一過性，停藥或對癥處理后緩解。

3 討 論

LN是SLE嚴重的器官合并癥之一，具有治愈困難、反復發作等特點，女性患者較男性多見。相關研究[9]顯示，男女比例約為1∶13, 但不同性別的腎臟受累率卻相同。中國SLE患者起病時就已存在腎臟損害者占比大于25%, 90%的患者發病過程中會出現腎臟受累的組織學病理表現，終末期腎病的發生率約為4.3%, 至今仍是SLE患者的3大主要死因之一，因此LN的診治是SLE系統治療的關鍵[10-11]。

隨著對LN發病機制認識的深入及免疫抑制劑治療方法的改進，其治療效果及患者預后得到了很大改善，但LN仍是SLE患者不良預后的重要因素之一。目前，臨床上常采用激素聯合免疫抑制劑進行治療，經典的CTX治療容易發生一系列不良反應。目前難治性LN的定義并未達成一致，多數學者認為，傳統免疫抑制劑及維持治療反應不佳，或腎臟復發伴免疫學指標持續陽性即稱為難治性LN。新型免疫抑制劑MMF和TAC的臨床應用顯著改善了LN的療效及預后，但緩解率并未顯著優于CTX, 價格較為昂貴也限制了其在臨床上的廣泛長期應用。靶向生物制劑近年來顯示了良好的優越性，但臨床應用經驗尚少且價格昂貴，導致僅有小部分患者受益。因此，尋求療效可靠且廉價便捷的治療藥物仍然是目前探索的方向。

來氟米特是一種人工合成的異惡唑類化合物，能抑制非免疫細胞、B細胞及T細胞活化，具有免疫調節和抗炎性反應作用。一方面，其主要通過抑制DNA合成過程中促進嘧啶合成的二氫乳清酸脫氫酶活性影響嘧啶合成阻礙免疫細胞的增殖，達到降低免疫細胞數量、減少免疫反應的目的; 另一方面，來氟米特對核苷酸代謝、蛋白酪氨酸激酶活性也有一定的抑制作用，同時可減少外周血單核細胞的跨內皮游走，從而阻礙單核細胞在炎性反應部位的聚集，起到抑制免疫反應發展的作用[12-13]。來氟米特是治療SLE及LN的可靠藥物。國內一項多中心、隨機對照研究[14]結果顯示，口服低劑量來氟米特24周可有效治療Ⅲ型、Ⅳ型LN, 且安全性和耐受性良好。陳宇航等[15]和戚超君等[16]在針對中國增殖型LN患者的多中心研究中均發現，來氟米特可有效降低LN患者的SLEDAI評分、尿蛋白及血肌酐水平，并使血清白蛋白、補體水平上升; 與采用CTX治療的LN患者有相似的療效及安全性，說明來氟米特治療初治LN療效確切，但對于難治性LN, 尤其是對其他多種免疫抑制劑反應欠佳的LN患者臨床治療益處尚缺少文獻支持。

本研究入選的患者均經歷了6個月以上規范的糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，藥物包括常用的CTX、CYA、MMF及TAC, 病程較長，急性炎癥狀態及腎外系統損傷不明顯，主要臨床問題為持續不緩解的蛋白尿。本研究結果顯示，來氟米特(20 mg/d或30 mg/d)口服治療24周后，17例患者獲得緩解，SLEDAI評分較治療前下降，尿蛋白減少，血清白蛋白升高，充分說明來氟米特治療難治性LN的有效性。在傳統及經典免疫抑制劑治療無效的情況下，來氟米特仍然能取得一定的緩解率，可能得益于來氟米特的多重作用機制。來氟米特在肝和腸壁的細胞質和微粒體中迅速吸收并轉化為A771726[17]的活性形式，除經典的抑制免疫細胞作用外, A771726能夠可逆地抑制二氫乳清酸脫氫酶, T細胞無法產生足夠大的嘧啶前體細胞池進行復制，從而有效地限制了T細胞在生長因子和細胞因子刺激下的克隆擴增，其能夠將細胞周期阻滯在G1期，從而影響DNA和RNA的合成[18]。此外, A771726能夠抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶是細胞形成和分裂過程中信號轉導的關鍵酶，可抑制促炎細胞因子的產生，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素17(IL-17), 其在SLE的發展中起著重要作用[19]。來氟米特具有類似于多靶點、多通路的多重作用特點，與傳統的主要作用于T淋巴細胞及B淋巴細胞的免疫抑制劑比較，理論上其抗炎作用更廣泛。

本研究顯示，來氟米特治療LN的最常見不良反應為胃腸道癥狀、脫發、外周血白細胞減少及肝酶升高，這些不良反應大多癥狀較輕，患者均可耐受，與其他文獻[14-16]結論相似。

本研究仍存在一定的不足之處，缺乏對照研究，并且觀察的患者例數較少，仍需要更大樣本量的前瞻性臨床研究進一步驗證來氟米特治療難治性LN的療效。此外，仍需延長隨訪時間進一步評估和明確來氟米特對難治性LN的長期療效。

綜上所述，來氟米特能有效挽救性治療一部分難治性LN，不良事件程度較輕，且價格低廉，患者依從性好。