血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與支氣管哮喘急性發作病情程度的關系及對近期轉歸的預測效能探討

劉勇，劉丹，柴文戍

(1.錦州中心醫院 急診科，遼寧 錦州 121000； 2.錦州中心醫院 腫瘤科，遼寧 錦州 121000； 3.錦州醫科大學附屬第一醫院 呼吸科，遼寧 錦州 121000)

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)是一種全球性疾病，據統計各年齡段BA患者約3億，嚴重影響患者生活質量，也顯著增加了醫療負擔[1]。近年來，全球范圍內BA發病率、死亡率以驚人速度增加[2]。BA發病機制復雜，目前尚不能得到根治，臨床治療多以抗炎為主，輔以對癥處置，阻止病情進展[3]。BA急性發作患者病情評價對臨床治療具有指導作用，但對病情評價尚無公認指標，且治療反應和近期轉歸評估依賴患者主觀感受，個體差異大，部分患者癥狀得到緩解，但氣道炎癥仍存在，需進一步治療[4]。因此，臨床急需能實時、準確、客觀反映氣道炎癥的指標來監控BA患者氣道炎癥，進一步指導BA治療和管理。白介素(interleukin，IL)- 1β、IL- 18、嗜酸粒細胞(eosinophil，Eos)是近幾年國內外研究較多的與BA有關的炎癥因子，與BA患者氣道反應性增高有關[5- 6]。但IL- 1β、IL- 18、Eos水平能否作為評價BA急性發作患者病情程度及近期轉歸的理想指標，尚無明確定論。基于此，本研究探討BA急性發作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與病情程度的關系及對近期轉歸的預測效能，以便指導臨床診斷、評估、治療，使BA患者能夠得到更好的管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2021年4月錦州中心醫院BA急性發作患者86例為觀察組，同期43例BA穩定期患者為對照組。納入標準：根據《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[7]中BA診斷標準確診急性發作或穩定期；年齡≥18歲；研究對象知情并同意參加本方案。排除標準：合并自身免疫性疾病；合并嚴重心、腦、腎疾病；有近期手術史；合并腫瘤；合并慢阻肺；妊娠期及哺乳期婦女；1個月內使用抗生素、糖皮質激素等治療；吸煙。觀察組男53例，女33例，年齡23～75歲，平均(48.65±9.94)歲；病程1～32年，平均(17.02±5.31)年；急性發作病情程度[7]：輕度44例，中度24例，重度18例。對照組男25例，女18例，年齡22～77歲，平均(50.06±10.43)歲；病程1～34年，平均(17.13±5.62)年。兩組年齡、性別、病程差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療及轉歸評估

患者均參照《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》給予一般治療、藥物治療或(和)機械通氣治療等，以患者治療后1個月哮喘控制測試(asthma control test，ACT)評分評估近期轉歸，25分為完全控制，20～24分為部分控制，<20分為未控制，其中部分控制、未控制為未有效控制。

1.3 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平檢測

觀察組治療前留取靜脈血3 ml，對照組空腹時留取靜脈血3 ml，3 500 r·min-1離心9 min(半徑8 cm)，取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測IL- 1β、IL- 18水平，均采用欣博盛生物科技有限公司試劑盒；采用福建新大陸生物技術有限公司的試劑盒，應用美國雅培 i2000電化學發光全自動免疫分析儀檢測Eos水平。

1.4 觀察指標

(1) 兩組血IL- 1β、IL- 18、Eos水平；(2) 不同病情程度BA急性發作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平；(3) BA 急性發作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與病情程度的相關性；(4) BA急性發作患者近期轉歸的影響因素；(5) 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平對BA急性發作患者近期轉歸的預測價值。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比較

觀察組患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比較

2.2 不同病情BA急性發作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比較

不同病情BA急性發作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，隨病情程度增加，血IL- 1β、IL- 18、Eos水平逐漸升高(P<0.05)。見表2。

表2 不同病情BA急性發作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平的比較

2.3 BA急性發作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與病情程度的相關性

BA急性發作患者血IL- 1β(r=0.838，P<0.001)、IL- 18(r=0.739，P<0.001)、Eos(r=0.778，P<0.001)水平與病情程度呈正相關，見圖1。

圖1 BA急性發作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與病情程度的相關性

2.4 BA急性發作患者近期轉歸單因素分析

86例BA急性發作患者中，哮喘完全控制67例，未有效控制19例(部分控制17例，未控制2例)。不同近期轉歸患者間性別、年齡、病程、花草是否常放室內、飼養小動物、基礎疾病、白細胞計數、中性粒細胞比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)；不同近期轉歸患者間病情程度、第1秒用力呼氣量占預計值百分比(the forced expiratory volume in one second/predicted value ratio，FEV1pred%)、PaO2、PaCO2、IL- 1β、IL- 18、Eos比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.5 BA急性發作患者近期轉歸多因素分析

以BA急性發作患者近期轉歸情況為因變量(賦值見表4)，將表3中差異有統計學意義的項作為自變量(賦值見表4)，應用Logistic回歸模型分析，結果顯示，將病情程度、FEV1pred%、PaO2、PaCO2控制后，血IL- 1β、IL- 18、Eos高表達均為BA急性發作患者哮喘未有效控制的獨立危險因素(P<0.05，表5)。

表3 BA急性發作患者近期轉歸單因素分析

表4 變量賦值

表5 BA急性發作患者近期轉歸多因素分析

2.6 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平對BA急性發作患者近期轉歸的預測價值

繪制各指標預測BA急性發作患者近期轉歸的ROC曲線，結果顯示，IL- 1β、IL- 18、Eos水平預測患者近期轉歸的AUC分別為0.785、0.694、0.703，應用SPSS軟件的聯合應用ROC理論模式，構建各指標聯合預測的ROC模型，結果顯示，聯合預測AUC最大，為0.890。見圖2、表6。

表6 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平對BA急性發作患者近期轉歸的預測價值

圖2 血IL- 1β、IL- 18、Eos水平預測BA急性發作患者近期轉歸的ROC曲線

3 討 論

BA是由多種炎癥細胞及炎癥介質參與的慢性氣道炎癥性疾病，發生機制尚未完全闡明，目前多認為Thl、Th2細胞數量和功能失衡是BA的主要發病機制，其重要的病理生理特征為長期氣道炎癥和氣道反應性增高[8- 9]。目前，臨床上無法準確判斷BA患者氣道炎癥程度，使得BA管理仍存在很多困難，需進一步深入研究。

氣道炎癥是所有類型BA的共同特征，也是臨床癥狀和氣道高反應性的基礎[10]。BA急性發作時，氣道中Eos明顯增加，Eos浸潤引起氣道慢性炎癥是引起BA的關鍵機制[11]。Eos是BA發病機制中的主要效應細胞，氣道中Eos浸潤數量與BA急性發作及病情程度密切相關[12]。本研究顯示，BA急性發作患者血Eos水平異常高表達，且與病情程度呈正相關，亦提示Eos浸潤與BA氣道炎癥密切相關。分析相關機制，BA急性發作時，Eos被激活后釋放各種炎性介質，參與炎癥細胞聚集、氣道上皮損傷、微血管滲漏等環節，并促進轉移生長因子(transforming growth factor- β，TGF- β)合成，加速氣道間質細胞合成與遷移及血管內皮生長因子、膠原蛋白合成，誘導呼吸道纖維化，從而參與氣道重塑[13]。

在Thl/Th2失衡理論中，細胞因子網絡失衡被認為與BA發生、發展密切相關，細胞因子之間通過級聯放大發揮促炎或抗炎作用，是氣道炎癥形成的關鍵因素[14]。IL- 1β、IL- 18均屬于IL- 1家族，是研究較多的與BA相關的細胞因子。IL- 1β主要由單核巨噬細胞分泌，可促進Eos募集，也可促進細胞間黏附分子- 1釋放，加速炎癥細胞與血管內皮黏附[15]。而IL- 18促炎或抗炎觀點尚未統一。研究證實，IL- 18可促進Th2細胞分泌IL- 4、IL- 10、IL- 13，募集Eos、巨噬細胞等誘發氣道炎癥，并促進Eos、肥大細胞釋放組胺等物質，誘發氣道高反應性，與BA炎癥反應程度呈正相關[16]。也有研究認為，IL- 18通過抑制BA患者氣道炎癥反應，在BA發病機制中發揮保護作用，機制可能與IL- 18能抑制核因子- kB(nuclear factor- kB，NF- kB)活性有關[17]。本研究顯示，BA急性發作患者血IL- 1β、IL- 18水平異常高表達，且與病情程度呈正相關，證明IL- 1β、IL- 18在BA急性發作中均起到促炎作用。BA本質是氣道慢性炎癥性疾病，急性發作時，因Thl/Th2表達失衡，Th2細胞增殖，IL- 1β、IL- 18異常高表達，進而增加了IL- 1β、IL- 18介導的炎癥基因的表達，發揮促炎作用[18- 19]。

盡管大多數BA急性發作患者經規范化治療可達到臨床控制，但氣道炎癥仍然存在，仍需要進一步治療[20]。因此，尋找可準確、客觀預測患者近期轉歸的指標，進一步指導BA治療和管理，成為丞待解決的問題。本研究顯示，血IL- 1β、IL- 18、Eos高表達均為BA急性發作患者哮喘未有效控制的獨立危險因素，提示血IL- 1β、IL- 18、Eos水平對BA急性發作患者近期轉歸均具有預測價值。糖皮質激素在BA治療中為首選用藥，通過結合激素受體抑制NF- kB、轉錄因子活化蛋白1(activator protein 1，AP- 1)，下調促炎基因轉錄，進而減少正調節細胞因子IL- 4、IL- 18、IL- 1β等表達，使Th2型細胞因子向Thl型偏移，同時，抑制趨化因子、黏附因子表達，使氣道內炎癥細胞(如Eos)浸潤減少[21- 22]。因此，血IL- 1β、IL- 18、Eos水平低表達BA急性發作患者氣道炎癥更易控制，利于疾病轉歸。ROC曲線顯示，血IL- 1β、IL- 18、Eos水平聯合預測BA急性發作患者近期轉歸的AUC為0.890，高于單獨預測。因此，各指標聯合可為預測近期轉歸提供更有效的量化參考依據，指導臨床評估與治療，使患者得到更好的管理。

綜上可知，BA急性發作患者血IL- 1β、IL- 18、Eos水平與病情程度呈正相關，且可有效預測近期轉歸情況，為臨床合理治療提供參考。本研究不足之處在于樣本量太少，且未納入非急性發作期BA患者，有待后續研究進一步完善。