sST2在心房顫動射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)中作用的研究進(jìn)展

王春玲，陳阿娣

(泰州市第四人民醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 泰州 225300)

心房顫動(簡稱房顫)是一種臨床常見的室上性快速性心律失常，流行病學(xué)資料顯示，其患病率隨年齡增長而上升，隨著人口老齡化，預(yù)計全球患病率在50年內(nèi)至少增長2.5%[1]。房顫并發(fā)的腦卒中和心力衰竭是房顫患者最主要的致死、致殘原因，成功恢復(fù)并維持竇性心律能夠降低卒中風(fēng)險、改善心臟功能[2]。最新的美國心臟病協(xié)會房顫指南將射頻消融術(shù)作為藥物難治性房顫的一線治療方案[3]。心房肌纖維化是心房重構(gòu)的中心環(huán)節(jié)[4]，探索連接房顫和心房肌纖維化的潛在機(jī)制是房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)治療的關(guān)鍵。可溶性生長刺激表達(dá)因子2(soluble suppression of tumorigenicity 2 receptor，sST2)被鑒定為心肌纖維化的新型標(biāo)志物，與心力衰竭密切相關(guān)，可以預(yù)測心衰患者的再入院事件和遠(yuǎn)期生存率[5]。研究發(fā)現(xiàn)，sST2參與以心房肌纖維化為特征的心房重構(gòu)，從而介導(dǎo)房顫的進(jìn)展和消融術(shù)后復(fù)發(fā)[6]，作者主要就房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，sST2的結(jié)構(gòu)、定位和功能、參與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制以及臨床治療前景展開以下綜述。

1 房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素

美國心臟病協(xié)會房顫指南將房顫射頻消融術(shù)后的前3個月定義為空白期，心電圖或動態(tài)心電圖記錄到1次≥30 s的房性快速性心律失常(包括房顫、房撲及房速)則視為術(shù)后復(fù)發(fā)，根據(jù)房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)時間分為早期復(fù)發(fā)(術(shù)后3個月內(nèi))、晚期復(fù)發(fā)(術(shù)后1年內(nèi))和極晚期復(fù)發(fā)(超過術(shù)后1年)[1]；不同類型的復(fù)發(fā)可能對應(yīng)不同的機(jī)制和預(yù)測因素。一項關(guān)于房顫射頻消融術(shù)后患者臨床隨訪研究發(fā)現(xiàn)，早期復(fù)發(fā)具有高發(fā)病率、易緩解的特點，這一階段的術(shù)后復(fù)發(fā)往往并不能說明手術(shù)失敗，因此被歸為空白期。大部分早期復(fù)發(fā)可能與消融術(shù)后局部心肌水腫、炎癥以及自主神經(jīng)功能紊亂等有關(guān)，隨著術(shù)后逐漸恢復(fù)，這些因素誘發(fā)的早期心律失常可消退[7]。

通過對房顫患者性別、年齡、病程、房顫類型和左心房內(nèi)徑等一般臨床資料的分析顯示，房顫類型是部分早期射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)和絕大多數(shù)晚期、極晚期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，而持續(xù)性及永久性房顫與陣發(fā)性房顫相比較，具有病程長、左心房擴(kuò)大、心肌纖維化等特點[8]。根據(jù)“房顫致房顫”理論，房顫發(fā)作導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期縮短，從而更有利于房顫的維持和進(jìn)展，這種自我促發(fā)性誘導(dǎo)陣發(fā)性房顫患者發(fā)展為持續(xù)性房顫；而房顫持續(xù)時間越長，則意味著轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律和維持竇性心律的成功率進(jìn)一步下降[9]。Everett等[10]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，犬慢性心房顫動模型轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律7～14 d后，心房有效不應(yīng)期、房顫周期時長和房性期前收縮等心房電重構(gòu)指標(biāo)可以完全恢復(fù)，但心房肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維化、左心房擴(kuò)大等心臟解剖結(jié)構(gòu)重塑現(xiàn)象卻無法同步改善。臨床研究表明，慢性房顫患者經(jīng)過射頻消融術(shù)逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)、轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律后，已經(jīng)擴(kuò)大的左心房并沒有明顯改善跡象，心臟結(jié)構(gòu)重塑仍繼續(xù)發(fā)展[11]，提示相比于心房電重構(gòu)，結(jié)構(gòu)重構(gòu)是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)更為重要的因素。

房顫患者左心房組織學(xué)診斷結(jié)果和基于磁共振成像的影像學(xué)分析均提示心肌纖維化與射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。增強(qiáng)磁共振成像可在一定程度上識別左心房纖維化區(qū)域，但因相關(guān)禁忌證和檢查費用昂貴而在臨床上使用局限；心肌活檢則因其創(chuàng)傷性更不適合作為常規(guī)評估心肌纖維化的檢查方法[12]。Okar等[13]研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者術(shù)前血漿sST2水平與術(shù)后復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，sST2預(yù)測房顫復(fù)發(fā)的敏感性和特異性分別高達(dá)77.3%、79.5%，相比于房顫卒中風(fēng)險評分系統(tǒng)(CHA2DS2- VASc)以及出血風(fēng)險評分系統(tǒng)(HAS- BLED)，心臟超聲具有更明顯的優(yōu)勢。近年來，sST2作為一種重要的促纖維化分子，在房顫進(jìn)展和術(shù)后復(fù)發(fā)中的重要意義已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。

2 sST2概述

ST2是白細(xì)胞介素1(interleukin 1，IL- 1)受體超家族的成員之一，包括sST2、跨模型ST2(ST2L)兩個不同的亞型。人類ST2基因定位于第2號染色體(2q12)，全長40 kb，近遠(yuǎn)端的兩個啟動子分別編碼兩種不同的亞型，即sST2和ST2L。ST2L有著經(jīng)典的IL- 1受體結(jié)構(gòu)，由3個胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)IL- 1受體結(jié)構(gòu)域組成。sST2因缺少跨膜結(jié)構(gòu)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域而只存在于循環(huán)中[14]。細(xì)胞外sST2可作為誘騙受體與IL- 33結(jié)合形成免疫復(fù)合物，從而阻斷IL- 33與細(xì)胞膜上ST2L結(jié)合后激活的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ST2的配體IL- 33廣泛分布于心血管系統(tǒng)，心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)IL- 33[15]。健康人群血清sST2表達(dá)水平很低，但在腫瘤、心力衰竭、肝纖維化等病理狀態(tài)下血清sST2濃度則明顯升高，并與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[16]。在心臟遭受機(jī)械應(yīng)力時，心臟的主要效應(yīng)細(xì)胞心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞膜上ST2L表達(dá)明顯增加，同時分泌大量sST2到細(xì)胞外。ST2L/IL- 33復(fù)合物通過抑制炎癥反應(yīng)和抗心肌肥大、纖維化，從而發(fā)揮其心臟保護(hù)作用；作為IL- 33的誘騙受體，大量分泌到循環(huán)中的sST2可競爭性結(jié)合IL- 33，從而阻斷IL- 33/ST2L信號通路及下游級聯(lián)反應(yīng)，大大削弱其心臟保護(hù)作用，促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)重塑、心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[17]。多項臨床研究顯示，心力衰竭患者的心肌重構(gòu)程度、心功能分級、再入院風(fēng)險和死亡率與血清sST2水平呈正相關(guān)，sST2是臨床診斷心力衰竭和評估預(yù)后的新型標(biāo)志物。與傳統(tǒng)的心衰生物標(biāo)志物相對比，sST2在診斷心力衰竭的敏感度和特異度均與B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)相當(dāng)，并且不受年齡、性別、體重指數(shù)、腎功能等因素的干擾，因此將sST2和BNP二者聯(lián)合應(yīng)用于心力衰竭的診斷和預(yù)后評價可能會帶來更高的準(zhǔn)確性[18]。

3 sST2參與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制

心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的中心環(huán)節(jié)，心肌纖維化是其重要的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。作為心臟的兩大主要效應(yīng)細(xì)胞，心肌成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞在心臟遭受各種內(nèi)在或外部應(yīng)激時(如壓力、缺血/缺氧、炎癥、節(jié)律異常等)發(fā)生增殖、肥大、凋亡等細(xì)胞水平變化，構(gòu)成心肌肥厚、心腔擴(kuò)大、間質(zhì)纖維化，即心臟結(jié)構(gòu)重塑。在慢性房顫合并心房重塑患者心房肌的病理標(biāo)本中可觀察到90%以上心房細(xì)胞結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[19- 20]。

3.1 sST2促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增殖

心肌成纖維細(xì)胞占哺乳動物心臟細(xì)胞總數(shù)量70%左右，是心臟中含量最豐富的細(xì)胞，生理狀態(tài)下起到維持心臟正常結(jié)構(gòu)和功能的作用；病理狀態(tài)下的心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有分泌功能的肌成纖維母細(xì)胞，特征性表達(dá)α- 平滑肌肌動蛋白(α- smooth muscle actin，α- SMA)，分泌sST2到細(xì)胞外，并作用于心肌成纖維細(xì)胞，通過相關(guān)信號通路促使其發(fā)生過度增殖、遷移，造成Ⅰ/Ⅲ型膠原比例失衡、心肌間質(zhì)膠原沉積和纖維化，最終導(dǎo)致心臟電傳導(dǎo)異常和房室壁僵硬、心肌順應(yīng)性下降[21]。心肌成纖維細(xì)胞高表達(dá)IL- 33，作為機(jī)體的“警報蛋白”IL- 33在心臟遭受應(yīng)激時迅速激活并從細(xì)胞核釋放到細(xì)胞外，當(dāng)其作用靶標(biāo)為心肌成纖維細(xì)胞時主要發(fā)揮抗纖維化作用。目前已經(jīng)證實sST2是IL- 33的主要配體，激活的IL- 33與細(xì)胞膜上ST2L形成IL- 33/ST2L復(fù)合物從而介導(dǎo)其細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)作用。在心肌成纖維細(xì)胞中，IL- 33/ST2L通過下游信號分子絲裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase，MAPK)家族抑制心肌成纖維細(xì)胞活化、增殖。然而，來源于病理狀態(tài)下活化心肌成纖維細(xì)胞分泌的sST2同樣對IL- 33具有高親和力，細(xì)胞外sST2與IL- 33的結(jié)合阻斷了細(xì)胞膜上IL- 33/ST2L復(fù)合物的形成，從而抑制其抗心肌纖維化作用[5,14]。體外細(xì)胞實驗進(jìn)一步證實，外源性給予sST2直接誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞活化，導(dǎo)致心肌成纖維細(xì)胞增殖，膠原合成增加[22]；由此可見，sST2很可能通過促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增殖從而介導(dǎo)房顫患者心房重構(gòu)以及術(shù)后復(fù)發(fā)。

3.2 sST2促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、凋亡

心肌成纖維細(xì)胞分泌的sST2不僅作用于其本身，還可通過旁分泌途徑調(diào)控心肌細(xì)胞肥大和凋亡[21]。心肌細(xì)胞占心臟總體積的75%，作為一種高度分化的終末細(xì)胞，其在遭受應(yīng)激時發(fā)生肥大、凋亡等細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，由收縮表型肌球蛋白重鏈α(myosin heavy chain α，α- MHC)向合成表型肌球蛋白重鏈β(myosin heavy chain β，β- MHC)轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)異常以及收縮功能下降[23]。心肌細(xì)胞肥大是心臟在適應(yīng)各種應(yīng)激狀態(tài)下的最基本的反應(yīng)，最初是為了維持心臟泵功能而發(fā)生的代償性變化，持續(xù)刺激使其進(jìn)展為失代償性心肌肥厚，直至心力衰竭。心肌細(xì)胞凋亡是心臟適應(yīng)不良的另一重要因素，心肌細(xì)胞進(jìn)行性喪失興奮收縮能力增加了殘存心肌細(xì)胞的工作負(fù)荷，間接加劇細(xì)胞肥大和凋亡[24]。為了阻止病理狀態(tài)下心臟功能的進(jìn)一步下降，受損的心肌細(xì)胞立即啟動IL- 33/ST2L，通過激活髓樣分化因子88(myeloid differentiation primary response 88，Myd88)及其下游信號通路核因子κB(nuclear factor kappa- B，NF- κB)產(chǎn)生抗凋亡、促存活的自我反饋保護(hù)作用，而sST2呈劑量依賴性阻斷IL- 33介導(dǎo)的抗心肌細(xì)胞肥大、凋亡信號[17]；此外，sST2還可直接通過調(diào)控氧化應(yīng)激水平、炎癥反應(yīng)來促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和凋亡[22]。

3.3 sST2促進(jìn)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，慢性房顫患者左心房氧化應(yīng)激水平較竇性心律者更高，細(xì)胞器氧化損傷程度更重；氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白和炎癥因子在一定程度上可以預(yù)測房顫復(fù)發(fā)[25]。在各種原因?qū)е碌男牧λソ呋颊咧校獫{sST2及氧化應(yīng)激水平顯著增加， sST2可能作為促炎、促氧化因子參與慢性房顫患者從心房重構(gòu)到心力衰竭的過程[5- 6]。主動脈瓣狹窄患者的心肌活檢結(jié)果顯示，sST2與線粒體活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生以及炎癥標(biāo)志物的分泌呈正相關(guān)，抗氧化劑白藜蘆醇可減輕sST2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥；細(xì)胞實驗進(jìn)一步證實了sST2通過下調(diào)線粒體融合蛋白從而介導(dǎo)過氧化物的產(chǎn)生以及蛋白質(zhì)氧化、硝化反應(yīng)，并促進(jìn)炎癥因子IL- 6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF- α)的分泌[22]。過量ROS在激活多種促肥大信號通路和轉(zhuǎn)錄因子的同時，觸發(fā)生物膜、細(xì)胞器以及蛋白質(zhì)、核酸的氧化損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和凋亡[26]。

3.4 sST2促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)降解

ECM在生理狀態(tài)下起到維持心臟結(jié)構(gòu)和功能的作用，正常ECM結(jié)構(gòu)和功能的喪失會直接改變心肌細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及興奮收縮性的傳遞，進(jìn)而影響心臟收縮功能；相反，過量ECM積聚則會使得心肌硬化，導(dǎo)致心臟舒張功能下降。基 質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是ECM中最主要的一種蛋白水解酶，活化的MMPs直接或間接分解間質(zhì)膠原纖維成分，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)疏松；同時某些類型的MMPs可能促進(jìn)膠原合成、間質(zhì)纖維化的發(fā)展[27]。慢性房顫患者心房肌MMPs表達(dá)增加，使得心臟正常的ECM結(jié)構(gòu)分解的同時，異常膠原及結(jié)締組織沉積在心肌間質(zhì)，從而導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。非瓣膜性房顫合并心力衰竭患者血漿sST2水平與MMPs表達(dá)顯著相關(guān)，sST2促進(jìn)活化的心肌成纖維細(xì)胞表達(dá)MMPs，從而介導(dǎo)ECM降解、心臟結(jié)構(gòu)和功能受損[28- 29]。

4 sST2可能是房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的治療靶點

近年來，房顫射頻消融術(shù)后抗心房重構(gòu)治療已經(jīng)得到廣泛重視和應(yīng)用，為治療和預(yù)防房顫復(fù)發(fā)提供了新的思路。腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)(renin- angiotensin- aldosterone- system，RAAS)在心房重構(gòu)的進(jìn)展中起到重要的作用。臨床證據(jù)表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)類藥物可能通過降低心房內(nèi)壓力、抑制心肌纖維化等起到逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)的作用，從而改善術(shù)后復(fù)發(fā)，并顯著降低房顫患者遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率和全因死亡率[30- 31]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor- neprilysin inhibitors，ARNI)在改善心臟重塑、延緩心力衰竭方面相比于ACEI、ARB類更具有優(yōu)勢。在兔慢性房顫模型中，ARNI在明顯逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、心房重構(gòu)的同時，顯著下調(diào)了血漿sST2水平[32]，sST2很有可能是ARNI抗心肌纖維化、心房重構(gòu)的關(guān)鍵治療靶點。他汀類藥物亦被證實可以改善房顫術(shù)后復(fù)發(fā)，可能與其抗氧化作用有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，他汀類藥物能夠減少sST2的分泌、減輕心肌纖維化程度[30]。

5 前景和展望

目前房顫射頻消融術(shù)已相當(dāng)成熟，但存在術(shù)后復(fù)發(fā)這一關(guān)鍵問題，心房重構(gòu)是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的中心環(huán)節(jié)，延緩和逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)是目前治療房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的新方向。作者描述了sST2參與調(diào)控心房重構(gòu)、房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制，并總結(jié)了幾種改善心房重構(gòu)的藥物對sST2的影響，提示sST2可以作為預(yù)測、改善房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的新的治療靶點。未來需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床試驗闡明sST2介導(dǎo)心房重構(gòu)的具體機(jī)制，這對房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)療法意義重大。