兒童支原體肺炎治愈后反復呼吸道感染與血清維生素A、E、D水平的相關性

吳征，馬曉燕，韋紅

(安徽醫(yī)科大學附屬六安醫(yī)院兒科，安徽 六安 237005)

支原體肺炎是急性呼吸道感染伴肺炎，多由肺炎支原體(mycoplasma pneumonia，MP)感染引起的急性肺部間質(zhì)性或毛細支氣管炎樣改變，多融合支氣管、肺間質(zhì)肺炎等，臨床常伴有嚴重頑固性咳嗽[1]。該病可通過飛沫或氣溶膠傳染，引發(fā)流行性及周期性傳播，常見于兒童及青少年聚集性感染。近年來臨床顯示[2]，支原體肺炎病程易反復，且預后有超過20%患兒可發(fā)生反復性呼吸道感染(recurrent respiratory tract infection，RRTI)，不僅影響肺部功能，亦可累及心血管及神經(jīng)系統(tǒng)，影響兒童正常發(fā)育。RRTI發(fā)病原因復雜，有研究[3]表示，支原體肺炎治愈后的免疫損傷及脂溶性維生素等營養(yǎng)素缺乏均與此結果相關，MP可影響患兒體內(nèi)血清脂溶性維生素水平，加重免疫抑制，促進RRTI病情進展。本研究通過回顧性觀察患兒支原體肺炎預后RRTI發(fā)生與其血清脂溶性維生素A(VA)、維生素E(VE)、維生素D(VD)的水平，探討RRTI與脂溶性營養(yǎng)素之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2020年6月于安徽醫(yī)科大學附屬六安醫(yī)院收治確診為支原體肺炎住院兒童80例為研究對象。納入標準：(1)符合中華醫(yī)學會《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015版)》中的相關診斷標準[4]；(2)血清中肺炎支原體MP-IgM抗體呈陽性；(3)胸部CT顯示結節(jié)狀或小斑片狀影，或出現(xiàn)支氣管增厚、擴張，淋巴結腫大、胸腔積液；聽診肺部聞及干濕性啰音、呼吸音增粗；(4)血清白細胞及C-反應蛋白明顯升高；(5)支原體肺炎初次發(fā)病患者；(6)年齡0～14歲；(7)能完成1年隨訪且患者及家屬均知情并同意。排除標準：(1)合并先天性支氣管發(fā)育不良、支氣管哮喘、先天性心臟病等基礎疾病者；(2)合并先天性免疫缺陷及遺傳代謝性疾病患者；(3)長期服用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及已服用VA、VE、VD補充劑；(4)合并其他疾病及感染者；(5)對實驗藥物過敏者；(6)臨床資料不全或依從性差者。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 RRTI判定標準[5]1年內(nèi)頻繁發(fā)生、超過正常范圍的呼吸道感染(兩次感染間隔≥7 d)，不同的年齡診斷標準不同，反復上呼吸道感染：2歲以內(nèi)嬰幼兒>7次/年，3～5歲兒童>6次/年，6歲以上兒童>5次/年；反復下呼吸道感染：2歲以內(nèi)嬰幼兒>3次/年，3～5歲兒童>2次/年，6歲以上兒童>2次/年。

1.2.2 血清指標測量及相關判定標準 治愈出院日清晨空腹靜脈血5 mL，2 mL送相關合作醫(yī)學檢驗所，采用串聯(lián)質(zhì)譜法檢驗血清VA、VE及VD水平(合肥和合醫(yī)學檢驗實驗室，島津LCMS-8050)；2mL送本院檢驗科，采用流式細胞儀及配套試劑(貝克曼，CytoFLEX)檢測血清CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+值；特種蛋白分析儀(希森美康，PA-990)采用散射比濁法測量血清IgA、IgG、IgM水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)檢測血清白介素-1(IL-1)、IL-6水平。維生素判定標準[6]：VA：0.3～0.7 mg/L為正常，0.2～0.3 mg/L為亞臨床缺乏，<0.2 mg/L為缺乏；VE：5～20 mg/L為正常，<5 mg/L為缺乏；VD：20.1～100 ng/mL為正常，15.1～20 ng/mL為不足，≤15 ng/mL為缺乏。

1.2.3 隨訪觀察指標 收集患者一般資料，包括年齡、身高、體重并計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，根據(jù)《中國兒童超重、肥胖體重指數(shù)BMI標準》判斷是否肥胖，同時收集患兒出生方式、喂養(yǎng)方式、預防性服用抗生素等情況，并在治愈出院后對入組對象進行電話及門診隨訪，記錄患者治愈出院后1年內(nèi)呼吸道感染次數(shù)及部位(以門診病理或出院診斷為據(jù))。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組兒童出院前一般資料比較

根據(jù)隨訪1年內(nèi)是否發(fā)生RRTI分為RRTI組及非RRTIS組，發(fā)生RRTI患者52例，其中上呼吸道感染20例，下呼吸道感染32例，RRTI發(fā)生率為65.00%；在比較兩組兒童(出院前)一般臨床資料發(fā)現(xiàn)，RRTI組患者年齡≤6歲、肥胖、鼻炎、早產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)的占比高于非RRTIS組，VA、VD、VE、IgA、CD4+/CD8+、IL-1、IL-6水平低于非RRTIS組(P<0.05)。見表1。

2.2 MP患兒發(fā)生RRTI的Logistic影響因素及相關性分析

將兩組臨床及隨訪資料比較差異項納入Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，血清VA、VE、VD、IL-1、IL-6均是支原體肺炎患兒發(fā)生RRTI的保護因素(均P<0.05)；血清VA、VE、VD水平與IgA、CD4+/CD8+及IL-1、IL-6均呈正相關。見表2及表3。

表2 支原體肺炎患兒發(fā)生RRTI的Logistic回歸分析

表3 血清VA、VE、VD水平與IgA、CD4+/CD8+、IL-1、IL-6相關性

2.3 血清VA、VE、VD對MP患兒預后發(fā)生RRTI的ROC曲線分析

經(jīng)統(tǒng)計可知，血清VA曲線下面積(AUC)為0.641，特異度為0.558，敏感度為0.679；血清VE曲線下面積(AUC)為0.673，特異度為0.538，敏感度為0.964；血清VD曲線下面積(AUC)為0.658，特異度為0.596，敏感度為0.643；聯(lián)合診斷AUC為0.704，特異度為0.615，敏感度為0.929(P<0.05)。見表4及圖1。

表4 血清VA、VE、VD對MPP患兒預后發(fā)生RRTI的ROC曲線分析

3 討論

支原體肺炎通過臨床規(guī)范化抗生素治療，可使患者癥狀得到有效緩解，但MP可通過細胞膜上神經(jīng)氨酸受體電位粘附于宿主呼吸道內(nèi)，持續(xù)損害氣道纖毛狀上皮，降低纖毛數(shù)量并抑制其活動，導致氣道清除功能降低，變相加重病原菌感染機會，使肺部感染遷延不斷，甚至誘發(fā)其他病毒或細菌感染。此外，MP可刺激細胞間質(zhì)平滑肌，促進氣道慢性炎癥發(fā)生，誘導機體特異性免疫球蛋白產(chǎn)生和炎性因子聚集，導致T細胞亞群功能失衡[7-8]。

通過隨訪RRTI發(fā)生情況和對比患兒出院時的相關臨床資料發(fā)現(xiàn)，年齡、肥胖、鼻炎、早產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)、脂溶性VA、VE、VD、IgA、CD4+/CD8+、IL-1、IL-6均表現(xiàn)出差異。低齡兒童(0～3歲)由于免疫功能尚未發(fā)育完全，呼吸道疾病感染率高于其他年齡段兒童；RRTI組中肥胖患兒占比超過半數(shù)，而非RRTIS組中不足1/4，這可能是由于肥胖會引起T淋巴細胞功能障礙，樹突狀細胞減少，抗原呈遞功能受損，進而導致免疫功能減弱；鼻炎發(fā)生可降低上呼吸道防御能力，影響正常呼吸功能，引起免疫功能紊亂[9-10]；與正常兒童相比，早產(chǎn)兒童免疫功能及抗菌能力更差，尤其是細胞免疫，易受病原菌侵害[11-12]；母乳中含有抗感染及刺激抗體合成的物質(zhì)，通過嬰兒腸道黏膜消化吸收，促進淋巴細胞產(chǎn)生免疫球蛋白并作用于全身黏膜組織，發(fā)揮免疫作用[13-14]；IgA及CD4+/CD8+均為臨床評價人體免疫功能的常用指標，兩指標的下降提示機體免疫力降低。普遍認為支原體肺炎預后短時間內(nèi)，細胞免疫及體液免疫均處于失衡狀態(tài)，該階段再次發(fā)生支原體感染或其他感染的可能性較大，且抗體消耗加重，免疫功能持續(xù)降低[15]。本研究統(tǒng)計顯示，RRTI組患兒出院日兩指標均低于非RRTIS組，提示免疫功能越強，發(fā)生RRTI的風險可能越低。但上述指標經(jīng)二元Logistic回歸統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，并非是MP患兒發(fā)生RRTI的獨立危險因素，此結果與部分文獻研究結果存在差異，可能與客觀樣本較少有關，后續(xù)研究需進一步擴大樣本量深入探究。大量文獻[16-18]指出，脂溶性維生素水平與機體免疫能力存在關聯(lián)。許曉青等[19]研究證實，VA、VE、VD不足或缺乏會影響人體細胞免疫和體液免疫，尤其體現(xiàn)在CD4+、CD4+/CD8+比值以及IgA等指標水平的變化，可通過服用維生素補充劑進行干預，對提升機體免疫力及改善疾病結局有重要的意義。

脂溶性VA是β-紫香酮的活性衍生物，不僅能促進機體生長發(fā)育、上皮組織生長分化、維持視覺功能外，還可以在特異性、非特異性及器官免疫等機體各免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。相關研究[20]表示，VA可在急性下呼吸道感染時促進特異性SIgA的產(chǎn)生；此外通過對75例反復呼吸道感染患兒大劑量補充VA后發(fā)現(xiàn)，其對RRTI的預防總效率可達95.2%，唾液中SIgA恢復正常水平。國外有報道[21]稱，血清VA與CD4+/CD8+比率呈高度正相關。VA缺乏可直接影響T淋巴細胞分化，使CD4+T淋巴細胞數(shù)量減少，血漿IgG及IL-1水平降低，同步輔助產(chǎn)生免疫球蛋白的B淋巴細胞數(shù)量也相應的下降。脂溶性VE因其活性成分又被稱為生育酚，有α、β、γ、δ等8種類型，其中α-生育酚最為活躍，可抑制前列腺F2分泌及炎癥介質(zhì)合成，同時促進T淋巴細胞增殖分化，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)。此外，VE通過保護體內(nèi)易被氧化物質(zhì)(如VA、T細胞、肺細胞等)，降低細胞內(nèi)線粒體損傷，維護生物膜結構及功能完整性，而提高免疫力。脂溶性維生素D是一種固醇類激素，體內(nèi)主要由7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后生成。近年來大量研究[22-23]證實，VD對機體固有免疫及適應性免疫均發(fā)揮重要作用。VD可增加巨噬細胞吞噬及驅化能力，抑制單核細胞表面Toll樣受體表達，降低免疫應激反應，減少致炎因子、炎性介導因子的產(chǎn)生，防止炎癥反應的過度表達；另外，VD可促進巨噬細胞活性氧自由基的釋放，通過破壞病毒及細菌表面蛋白膜結構，從而殺死病原菌，維護體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[24]。通過對比RRTI和非RRTIS患兒出院前血清VA、VE、VD、IgA、IL-1水平及CD4+/CD8+比值發(fā)現(xiàn)，兩組間有差異且呈正相關性；回歸分析數(shù)據(jù)顯示，維生素正常水平確是MP患者不發(fā)生RRTI的保護因素。通過ROC受試者工作曲線發(fā)現(xiàn)，血清VA、VE、VD水平可作為MP是否發(fā)生RRTI的預測指標。然而與其他研究不同的是，血清IL-6水平與VA、VE、VD均呈正相關，且在RRTI發(fā)生組內(nèi)水平更低，這可能與研究數(shù)據(jù)采集有關，但仍需進一步擴大樣本研究。

綜上，支原體肺炎患兒發(fā)生反復呼吸道感染與血清VA、VE、VD水平關系密切，其可通過調(diào)節(jié)免疫功能，降低RRTI發(fā)生。可根據(jù)兒童實際情況適當補充VA、VE、VD，預防RRTI，提高機體免疫能力。