PSM法評價兩種哌拉西林復合制劑治療COPD伴下呼吸道感染的療效與安全性

郭水根 王 晶 粟 玲 馬芬芬 楊 濤△

（1上海市浦東醫院-復旦大學附屬浦東醫院呼吸與危重癥醫學科，2藥劑科 上海 201399；3上海健康醫學院藥學院 上海 201318）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱“慢阻肺”，是一種常見的、可預防和治療的以持續存在的氣流受限和相應的呼吸系統癥狀為特征的慢性氣道疾病［1］。在全球范圍內，COPD目前已成為三大死亡原因之一［2］；在我國COPD已成為第3大傷殘調整壽命年的主要原因［3］。COPD給患者、家庭以及社會帶來了沉重的經濟負擔，患者每年發生COPD急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的 頻 次 約0.5～3.5次，AECOPD實際上是COPD患者醫療費用的主要部分［4］。

細菌感染是AECOPD的常見誘因，對于有使用抗菌藥物適應證的COPD患者，使用抗菌藥物不僅可以降低死亡風險和治療失敗風險，還可以縮短住院時間、機械通氣時間及降低未來急性加重的頻率［5］。β內 酰胺類抗菌藥物與β內酰胺酶抑制劑組成的復合制劑，如哌拉西林鈉他唑巴坦鈉等，是AECOPD的初始經驗性抗菌治療的首選方案之一［1］。目前，上海市浦東醫院呼吸與危重醫學科對COPD伴下呼吸道感染有兩種常見的平行治療選擇：哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1，2.5 g，bid）與哌拉西林鈉舒巴坦鈉（4∶1，5 g，q8h）。前者為超適應證用藥且哌拉西林的日用量（4 g）遠低于限定日劑量（defined daily dose，DDD）值［6］，該藥和常規治療方案相比，其療效與安全性尚無相應的循證證據。

傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）是一種均衡研究組間混雜因素的方法，近年來被廣泛應用于觀察性療效比較研究中［7-8］。我們在前期研究的基礎上［9］，擴大了樣本量、匹配因素并改變了適應證，擬采用PSM法評價我院上述兩種哌拉西林復合制劑在治療COPD伴下呼吸道感染的療效及安全性差異，以期為臨床合理用藥提供依據。

資料和方法

研究對象結合相關文獻［10］、專業知識以及研究目的，確定納入與排除標準。

納 入 標 準2018年1月1日—2020年12月31日期間我院呼吸與危重癥醫學科收治的患者，主要診斷為“AECOPD伴下呼吸道感染”的患者（其中COPD嚴重程度符合《2021年GOLD指南》分組D組［11］，下呼吸道感染嚴重程度符合《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》“非重癥”［12］）；抗感染治療以哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（瑞陽制藥有限公司，商品名：貝夫寶，哌拉西林與他唑巴坦的配比為4∶1，2.5 g，bid）或哌拉西林鈉舒巴坦鈉（上海新亞藥業有限公司，商品名：派紓，哌拉西林與舒巴坦的配比為4∶1，5.0 g，q8 h）為主；年齡45～85歲；性別不限。

排除標準 合并肺栓塞、腫瘤、未控制的心臟疾病以及呼吸系統之外的其他部位感染者，肝腎功能不全者，有明確的非細菌感染證據者，未完成常規的治療周期（使用療程小于3天）而自行出院或轉院者，重要臨床資料不全者，哌拉西林復合制劑降級使用者。

診斷標準COPD的診斷標準參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［13］，下呼吸道感染的診斷標準參考《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［12］。

混雜因素的確定基于同類研究［14］、已測變量的可及性以及專業知識而確定下述自變量（混雜因素）。

比較兩種哌拉西林復合制劑的療效（因變量）時，以下述20個混雜因素為自變量：患者的性別、年齡、病程、吸煙狀態、哌拉西林復合制劑的使用療程以及入院時的血紅蛋白水平等一般情況，患者合并的糖尿病、高血壓、冠心病、心功能不全、支氣管擴張以及認知障礙等患者合并疾病情況，患者入院時的心率以及呼吸頻率等疾病嚴重程度等情況，患者在使用哌拉西林復合制劑時合用的茶堿類藥物、化痰類藥物、短效M受體阻滯劑、短效β受體激動劑、霧化吸入激素以及聯合喹諾酮類/大環內酯類等合并用藥情況。

比較兩種哌拉西林復合制劑的療程（因變量）時，以哌拉西林復合制劑的療效（等級變量轉化為二分類變量）和上述19個（除外“哌拉西林復合制劑的使用療程”）混雜因素為自變量。

療效及不良反應評價參考相關文獻［15-16］，并結合相關指標的易得性、穩定性以及對干預措施的敏感性，將哌拉西林復合制劑的療效分為4級。（1）痊愈（excellence）：癥狀、體征、實驗室檢查，全部顯示正常；（2）顯效（effective）：病情明顯好轉，但上訴3項有1項未完全正常；（3）改善（progress）：治療后病情有所好轉，但上述3項有2項以上未完全正常；（4）無效（invalid）：治療72 h后病情無明顯改善或有所加重。總有效率定義為［17］：總有效率=（痊愈例數+顯效例數+改善例數）/患者總數×100%。

病例中不良反應（adverse drug reactions，ADR）的關聯性評價原則參考先前已發表的文獻［9］。

數據提取與匹配基于醫院信息系統，按照納入與排除標準篩選病例并提取上述混雜因素，確定哌拉西林復合制劑的使用療程并按照上述標準評價治療效果。根據主要抗感染方案，將患者分為哌拉西林鈉舒巴坦鈉組（5 g，q8 h）以及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉組（2.5 g，bid）。

以哌拉西林鈉舒巴坦鈉組為基準，分別以哌拉西林復合制劑的療效和療程為因變量，以上述年齡、性別和病程等混雜因素為自變量，選擇Logistic回歸作為傾向評分算法，卡鉗值取0.2，與對照組進行1∶1匹配（局部匹配）。

匹配后組間混雜因素均衡性評價采用標準差異（standardized difference，SD）法評價組間協變量在匹配前后的均衡性，當SD絕對值＜10%時，認為組間變量的均衡性較好［18］。

倫理審查該研究是基于患者電子病例的回顧性臨床研究，獲得本院倫理委員會批準，批件號：（2021）倫理審字（WZ-20）號。

統計學處理等級資料用Mann-Whitney U秩和檢驗，兩組的計量資料用獨立樣本t檢驗。計量資料以表示，二分類數據用頻數和占比［n（%）］表示。統計軟件為SPSS24.0，匹配方法參考前期研究［9］。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

病例篩選及匹配結果按照前述納入與排除標準，共篩選出病例787例，其中哌拉西林鈉他唑巴坦鈉組411例，哌拉西林鈉舒巴坦鈉組376例。按“數據提取與匹配”項下方法，以療效為因變量（結局變量）時，對照組和實驗組各325份病例；以療程為因變量時，對照組和實驗組各346份病例。病例篩選流程和結果見圖1。

圖1 病例篩選流程及結果Fig 1 Process of sample screening and outcome

匹配后均衡性評價以療效為因變量，按“數據提取與匹配”項下方法，匹配對應的自變量。以SD法評價匹配前后兩組混雜因素的均衡性。結果顯示，匹配之前20個自變量中，有9個在組間不均衡（SD絕對值≥10%），匹配后所有變量在組間均衡性良好（SD絕對值＜10%）（表1）。

表1 匹配前后組間平衡性（療效為因變量）Tab 1 Intergroup equilibrium before and after matching（effectiveness as dependent variable） ［ or n（%）］

表1 匹配前后組間平衡性（療效為因變量）Tab 1 Intergroup equilibrium before and after matching（effectiveness as dependent variable） ［ or n（%）］

Hb：Hemoglobin；DM：Diabetes mellitus；CHD：Coronary heart disease；HR：Heart rate；RR：Respiratory rate；SAMA：Short-acting antimuscarinics；SABA：Short-acting beta2-agonists；ICS：Inhaled corticosteroid.

Variable Before matching PIP/TAZ（n=411）PIP/SBT（n=376）After matching PIP/TAZ（n=325）PIP/SBT（n=325）Std.Mean Diff./%Before After General condition Male Age（y）Duration of disease（y）Smoking Hb level（g/L）Course of piperacillin compound（d）Comorbidity DM Hypertension CHD Heart dysfunction Bronchiectasis Cognitive disorder Severity of illness（times/min）HR RR Concomitant medication Theophyllines Ambroxol SAMA SABA Nebulized ICS Quinolones/macrolides 305（74.21）74.25±7.99 15.69±11.64 97（23.60）130.82±21.06 10.04±2.92 263（69.95）74.54±7.65 16.99±12.11 104（27.77）127.32±17.95 9.33±2.70 232（71.38）74.57±7.91 16.01±11.74 82（25.23）128.34±19.87 9.65±2.85 233（71.69）74.58±7.61 16.74±12.18 90（27.69）128.10±17.54 9.49±2.76-9.3 3.9 10.7 9.1-19.5-26.4 0.7 0.2 6.1 5.5-1.4-6.0 71（17.27）203（49.39）250（60.83）301（73.24）68（16.55）10（2.43）66（17.55）210（55.85）210（55.85）289（76.86）54（14.36）13（3.46）57（17.54）173（53.23）189（58.15）238（73.23）49（15.08）10（3.08）58（17.85）173（53.23）185（56.92）242（74.46）49（15.08）11（3.38）0.1 12.5-10.0 10.4-6.9 4.3 0.0-0.6-2.5 2.7-0.9 0.0 88.82±16.87 22.15±10.44 89±16.50 21.54±3.53 88.93±16.82 21.69±3.77 88.86±16.10 21.56±3.78 1.1-17.2-0.4-3.7 3.5 3.0 3.8-7.0 0.6-7.1 405（98.54）306（74.45）72（17.52）333（81.02）186（45.26）347（84.43）373（99.20）293（77.93）77（20.48）322（85.64）184（48.94）284（75.53）321（98.77）249（76.62）62（19.08）281（86.46）157（48.31）267（82.15）322（99.08）253（77.85）67（20.62）273（84.00）158（48.62）257（79.08）7.4 8.4 7.3 13.0 7.4-20.7

以療程為因變量，按“數據提取與匹配”項下方法，匹配對應的自變量。以SD法評價匹配前后兩組混雜因素的均衡性。結果顯示，匹配之前20個自變量中有7個在組間不均衡（SD絕對值≥10%），匹配后所有變量在組間均衡性良好（SD絕對值＜10%）（表2）。

表2 匹配前后組間平衡性（療程為因變量）Tab 2 Intergroup equilibrium before and after matching（course as dependent variable） ［ or n（%）］

表2 匹配前后組間平衡性（療程為因變量）Tab 2 Intergroup equilibrium before and after matching（course as dependent variable） ［ or n（%）］

After matching PIP/TAZ（n=346）Before matching PIP/TAZ（n=411）Std.Mean Diff./%Variable PIP/SBT（n=376）PIP/SBT（n=346）images/BZ_50_1945_561_2147_662.png After General condition Male Age（y）Duration of disease（y）Smoking Hb level（g/L）Effectiveness of piperacillin Compound Comorbidity DM Hypertension CHD Heart dysfunction Bronchiectasis Cognitive disorder Severity of illness（times/min）HR RR Concomitant medication Theophyllines Ambroxol LAMA LABA Nebulized ICS Quinolones/macrolides 305（74.21）74.25±7.99 15.69±11.64 97（23.60）130.82±21.06 352（85.64）263（69.95）74.54±7.65 16.99±12.11 104（27.77）127.32±17.95 332（88.30）250（72.25）74.48±7.86 16.52±11.72 89（25.72）128.86±19.79 299（86.42）246（71.10）74.50±7.62 16.79±11.95 93（26.88）128.35±17.48 305（88.15）-9.3 3.9 10.7 9.1-19.5 8.2-2.5 0.3 2.2 2.6-2.8 5.4 71（17.27）203（49.39）250（60.83）301（73.24）68（16.55）10（2.43）66（17.55）210（55.85）210（55.85）289（76.86）54（14.36）13（3.46）60（17.34）183（52.89）203（58.67）260（75.14）45（13.01）9（2.6）60（17.34）190（54.91）200（57.80）265（76.59）50（14.45）12（3.47）0.1 12.5-10 8.6-6.9 4.3-0.8 3.5-1.7 3.4 3.3 3.2 88.82±16.87 22.15±10.44 89±16.50 21.54±3.53 89.39±16.83 21.72±3.66 88.97±16.49 21.55±3.68 1.1-17.2-2.6-5.1 405（98.54）306（74.45）72（17.52）333（81.02）186（45.26）347（84.43）373（99.20）293（77.93）77（20.48）322（85.64）184（48.94）284（75.53）345（99.71）265（76.59）66（19.08）295（85.26）170（49.13）285（82.37）343（99.13）267（77.17）70（20.23）296（85.55）171（49.42）271（78.32）7.4 8.4 7.3 13.1 7.4-20.7-6.5 1.4 2.9 0.8 0.6-9.4

匹配后哌拉西林復合制劑療效、療程以及ADRs評價匹配兩組哌拉西林復合制劑的療程等因素，考察兩組哌拉西林復合制劑的療效，獲得對照組和實驗組病例各325份。結果顯示，兩組哌拉西林復合制劑的總有效率分別為83.38%和88.92%，秩和檢驗提示差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組哌拉西林復合制劑的療效比較Tab 3 Comparison of effectiveness of piperacillin compound preparations

匹配兩組哌拉西林復合制劑的療效（等級變量轉換成二分類變量）等因素，考察兩組哌拉西林復合制劑的療程差異，獲得對照組和實驗組病例各346份。結果顯示兩組哌拉西林復合制劑的使用療程分別為（10.05±2.89）天和（9.35±2.73）天，獨立樣本t檢驗顯示差異有統計意義（P＜0.05）。

根據上述ADRs關聯性評價原則，長期使用哌拉西林復合制劑（療程≥3天）時，兩組未發現顯著關聯（即“療效及不良反應評價”項下列舉的前3項）的ADRs。

討 論

2019年4月9日，國家衛健委發布《關于開展藥品使用監測和臨床綜合評價工作的通知》，將開展藥品使用監測和臨床綜合評價確定為衛生健康部門的法定職責［19］。如果遇到對應進口藥品的供應短缺等情況［20］，國產制劑如哌拉西林鈉舒巴坦鈉（4∶1）以及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）的使用，甚至超說明書用藥預計將會變得更加普遍。因此，對上述藥品進行療效與安全性方面的評價顯得尤為重要。

本研究中的國產哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）在治療呼吸系統適應證時為超說明書用藥，其中哌拉西林的用量嚴重受限于他唑巴坦的用量。目前，參照8∶1制劑中他唑巴坦2 g/d的極量［21］，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）中哌拉西林最大日用量為8 g，遠低于哌拉西林的DDD值14 g，所以在此種組合（4∶1）下，其臨床療效尚無相關報道。

我們的研究表明，在療程等因素相當的情況下，哌拉西林鈉舒巴坦鈉（4∶1，5 g，q8 h）在治療COPD伴下呼吸道感染時的臨床療效要優于哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1，2.5 g，bid）；在療效等因素相當的情況下，哌拉西林鈉舒巴坦鈉（4∶1）的使用療程更短。這表明提高哌拉西林的劑量可能會增加抗感染的療效。因此，在藥品緊缺而需要提高臨床療效時，適當提高哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）的劑量（如3.125 g，q8 h），他唑巴坦不超過日極量（2 g/d），可能會提高臨床療效。

另外，我們的前期研究表明，哌拉西林鈉舒巴坦鈉（5 g，q8 h）和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（2.5 g，bid）在治療社區獲得性肺炎（非重癥）時，療效與安全性相當［9］。這和本研究的結果有所不同。一方面，可能是由于COPD合并CAP的患者呼吸道菌群更復雜、氣道結構受損更嚴重以及合并疾病更多［1，22］；另一方面，可能是由于前期研究納入的研究對象年齡偏低（平均年齡55歲），而本研究納入的研究對象年齡偏高（平均年齡74歲，表1）。隨著年齡的增長，患者的身體機能及免疫力會有不同程度的下降，因此年齡偏大的患者可能需要更大的抗菌藥物劑量。

表4 兩組哌拉西林復合制劑的療程比較Tab 4 Comparison of course of piperacillin compound preparations

基于真實世界數據開展的研究混雜因素較多，這些混雜因素在組間往往不平衡，所以需要用一定的統計方法來平衡混雜因素在組間的偏倚，我們采用具有“事后隨機化”之稱的PSM方法匹配了組間20個常見的混雜因素，這些因素包含患者一般情況、合并疾病、疾病嚴重程度相關指標以及合并用藥等4個方面，結果顯示匹配后各混雜因素的組間均衡性良好。由此表明，PSM法在觀察性研究中可能具有較大的應用前景。

不同于以往的類似研究［15，23］，本研究中確定了研究對象的疾病嚴重程度，即COPD的GOLD分組為“D組”以及下呼吸道感染為“非重癥”的患者，因為疾病的嚴重程度往往對藥物療效有重要影響［7］。明確疾病的嚴重程度對上述兩種藥物今后在臨床的應用具有指導意義。

哌拉西林鈉舒巴坦鈉是中國自主研發的青霉素類抗菌藥物的復方制劑，2005年在中國上市［24］。舒巴坦不僅具有一定的抑菌作用，而且其化學成本僅為他唑巴坦的10%［25］。參考2018年的上海物價水平，在上述用法用量的條件下，哌拉西林鈉舒巴坦鈉（4∶1）的日費用要低于哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4∶1）。若不考慮其他影響因素，哌拉西林鈉舒巴坦鈉的經濟性可能要優于哌拉西林鈉他唑巴坦鈉。

在本研究中，我們沒能觀察到兩種哌拉西林復合制劑在長期（療程≥3天）使用時有顯著相關ADRs發生。可能原因除了在回顧性研究中ADRs容易漏報之外，還可能由于青霉素皮試排除了絕大部分有過敏潛在可能的患者；另外，我們也排除了使用療程小于3天的病例，而根據臨床經驗，很多藥物不良反應很可能發生在藥物使用之初。所以，為了評價總體的ADRs，前瞻性研究可能更加合適。

本研究也存在一定的局限性，如PSM法只能平衡已測量的混雜變量，但不能平衡未知混雜因素引起的偏倚，而后者則需要隨機對照試驗等研究方法來克服。

總之，我們用觀察性研究的方法對臨床上平行使用的兩種哌拉西林復合制劑從療效和安全性的角度進行了評價，以期臨床用藥和衛生決策提供一定的參考依據。

作者貢獻聲明郭水根，王晶 論文構思和撰寫。粟玲，馬芬芬 數據采集和分析。楊濤 課題構思，統計分析，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。