中老年2型糖尿病患者骨代謝指標與糖化血紅蛋白的相關性分析

劉聰穎 潘俊宏 文 松 周里鋼，2△

（1上海市浦東醫院-復旦大學附屬浦東醫院內分泌科 上海 201399；2上海市血管病變調控與重塑重點實驗室 上海 201399）

糖尿病是由遺傳和環境因素共同引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現的臨床綜合征，伴多種慢性并發癥，導致殘疾甚至死亡。2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）占全部糖尿病的90%以上。糖尿病性骨質疏松為糖尿病的重要并發癥之一，患者常出現骨量減少、骨強度降低、微結構改變及骨脆性增加，骨折的風險明顯增高［1］。近些年越來越多的證據表明，骨也可以作為內分泌器官，調節全身的葡萄糖和能量代謝。骨代謝標志物既能夠反映骨細胞的活性，又能夠調節相關激素，是骨骼內分泌功能的重要媒介。許小娟等［2］探索了絕經后女性T2D患者骨鈣素（osteocalcin，OC）與糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平的相關性，發現絕經后女性T2D患者OC與HbA1c呈負相關。在老年T2D患者中，OC同樣對患者的胰島素敏感性、胰島素分泌功能具有積極的調控作用［3］。目前關于骨代謝指標與血糖調控的研究較少且尚無明確定論，此次研究中我們初步探索了中老年T2D患者OC及其他骨代謝指標與HbA1c的關系。

資料和方法

研究對象收集2019年5月—2020年7月在復旦大學附屬浦東醫院內分泌科住院的符合研究標準的T2D患者共372人，其中男性192人，女性180人。納入標準：（1）女性為絕經后患者，男性≥45歲；（2）病例數據完整，具有骨代謝指標及骨密度檢查結果。排除標準：（1）其他類型糖尿病（1型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠期糖尿病）；（2）繼發性骨質疏松（甲狀腺及甲狀旁腺疾病、腫瘤、使用藥物等）；（3）既往患甲狀腺疾病、甲狀腺手術者，各種骨代謝性疾病、既往6個月內存在抗骨質疏松治療、長期臥床者長期服用糖皮質激素，性激素患者；（4）近半年內使用維生素D、鈣劑及激素有關的影響維生素D代謝的藥物；（5）近1個月有急性代謝紊亂患者；（6）急性的肝、腎、心腦疾病及精神疾病患者；（7）非自然絕經患者。

研究方法收集患者一般資料如姓名、年齡、性別、身高、體重、T2D病程、女性絕經年齡、既往病史及用藥史、是否有吸煙飲酒史等，并計算身體質量指數（body mass index，BMI）。收集空腹血常規、血脂、肝功能、腎功能、HbA1c、骨代謝指標：25-羥基羥維生素D［25 hydroxy vitamin D，25（OH）D］、β膠原降解產物（特殊序列）（β-C-terminal telopeptide of type I collagen，β-CTX）、骨鈣素N端中分子片段（N-terminal osteocalcin，N-MID）、鈣（calcium，Ca）、磷（phosphorus，P）指標。雙能X線骨密度吸收儀測定左側股骨頸、髖關節、腰椎L1-L4部位的骨密度（bone mineral density，BMD），單位g/cm2。根據我國2017年出版的2型糖尿病防治指南并結合本研究T2D患者HbA1c水平，將患者并根據血糖控制水 平 分 為3組：A組HbA1c＜7.5%，B組HbA1c 7.5%～8.99%，C組HbA1c≥9.0%。

統計學方法采用SPSS 26.0和GraphPad Prism v.8軟件進行統計分析。計量資料正態分布以表示，當不滿足正態分布時以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用方差分析，使用LSD-t進行事后檢驗。Pearson相關性分析探索HbA1c與骨代謝指標相關性。多元線性回歸分析探索T2D患者HbA1c的影響因素。T2D病程、N-MID、β-CTX為非正態分布，對數轉換后進一步分析。P＜0.05為差異有統計學意義，P＜0.01為差異有顯著統計學意義。

結 果

不同HbA1c水平3組間資料的比較女性患者中（表1），3組間年齡、BMI、T2D病程、各部位BMD、25（OH）D、β-CTX及Ca、P指標差異均無統計學意義，N-MID差異有顯著統計學意義（P＜0.001）。與C組相比，A組（P＜0.001）及B組（P＜0.001）N-MID水平升高。男性患者中（表2），3組間年齡、BMI、各部位BMD、25（OH）D、β-CTX、Ca、P指標差異均無統計學意義，T2D病程（P=0.019）、N-MID（P=0.048）差異有統計學意義。與C組相比，B組病程較長（P=0.005），A組N-MID水平升高（P=0.016）。

表1 不同HbA1c水平組間資料的比較（女性）Tab 1 Comparison among groups with different HbA1c levels（female） （）

表1 不同HbA1c水平組間資料的比較（女性）Tab 1 Comparison among groups with different HbA1c levels（female） （）

logT2D course：log transformation of T2D course；logN-MID：log transformation of N-MID；logβ-CTX：log transformation of β-CTX.

Variables N Age（y）BMI（kg/m2）logT2D course（year）Lumbar spine BMD（g/cm2）Femur neck BMD（g/cm2）Hip joint BMD（g/cm2）25（OH）D（ng/mL）logN-MID（ng/mL）logβ-CTX（ng/mL）Ca（mmol/L）P（mmol/L）Group A HbA1c＜7.5%34 66.71±11.54 24.34±3.35 0.90±0.34 0.84±0.15 0.66±0.11 0.80±0.12 17.64±5.90 1.15±0.17-0.40±0.20 2.19±0.12 1.17±0.19 Group B HbA1c 7.5%-8.9%50 66.82±10.13 25.35±3.68 0.99±0.36 0.89±0.19 0.67±0.12 0.81±0.15 19.94±7.21 1.15±0.18-0.43±0.25 2.23±0.11 1.22±0.16 Group C HbA1C≥9.0%96 66.48±9.62 25.79±3.94 0.82±0.49 0.87±0.14 0.68±0.12 0.83±0.20 17.88±7.42 1.02±0.19-0.49±0.22 2.20±0.09 1.17±0.19 F 0.020 1.881 2.401 0.750 0.402 0.701 1.626 11.635 2.769 1.934 1.002 P 0.980 0.156 0.094 0.474 0.670 0.498 0.200＜0.001 0.065 0.148 0.369

表2 不同HbA1c水平組間資料的比較（男性）Tab 2 Comparison among groups with different HbA1c levels（male） （）

表2 不同HbA1c水平組間資料的比較（男性）Tab 2 Comparison among groups with different HbA1c levels（male） （）

logT2D course：log transformation of T2D course；logN-MID：log transformation of N-MID；logβ-CTX：log transformation of β-CTX.

Variables Number Age（y）BMI（kg/m2）logT2D course（year）Lumbar spine BMD（g/cm2）Femur neck BMD（g/cm2）Hip joint BMD（g/cm2）25（OH）D（ng/mL）logN-MID（ng/mL）logβ-CTX（ng/mL）Ca（mmol/L）P（mmol/L）Group A HbA1c＜7.5%37 64.03±9.36 25.44±3.60 0.77±0.44 0.99±0.24 0.73±0.17 0.89±0.18 22.74±8.90 1.04±0.18-0.52±0.21 2.20±0.12 1.13±0.15 Group B HbA1c 7.5%-8.9%49 66.41±8.09 25.39±3.36 0.95±0.37 1.02±0.19 0.78±0.13 0.93±0.14 22.99±6.93 1.00±0.14-0.62±0.30 2.19±0.10 1.12±0.12 Group C HbA1c≥9.0%106 62.62±9.78 25.14±3.21 0.73±0.48 1.03±0.16 0.79±0.12 0.93±0.13 21.66±9.78 0.97±0.16-0.55±0.23 2.20±0.11 1.13±0.21 F 2.787 0.159 4.021 0.441 2.318 1.166 0.446 3.078 1.999 0.138 0.029 P 0.064 0.853 0.019 0.644 0.101 0.314 0.641 0.048 0.138 0.871 0.972

HbA1c與骨代謝指標的相關性分析Pearson相關性分析結果見表3和表4。在女性和男性患者中 ，HbA1c均 與N-MID呈 負 相 關（r=-0.302，P＜0.001；r=-0.207，P=0.004）（圖1），與其他骨代謝指標無相關性。

圖1 HbA1c與N-MID相關性分析Fig 1 Correlation analysis between HbA1c and N-MID

表3 HbA1c與骨代謝指標的相關性分析（女性）Tab 3 Correlation analysis of HbA1c and bone metabolism biomarker（female）

表4 HbA1c與骨代謝指標的相關性分析（男性）Tab 4 Correlation analysis of HbA1c and bone metabolism biomarker（male）

HbA1c影響因素的多元線性回歸分析以HbA1c為因變量，年齡、BMI、T2D病程、25（OH）D、N-MID、β-CTX、Ca、P為自變量行多元線性逐步回歸 分 析 。 在 女 性 患 者 中（表5），T2D病 程（β=-0.321，P＜0.001）和N-MID（β=-0.304，P＜0.001）是HbA1c的影響因素。男性患者中（表6），T2D病程（β=-0.160，P=0.024）、N-MID（β=-0.339，P＜0.001）和 β-CTX（β=0.234，P=0.004）是HbA1c的影響因素。

表5 HbA1c影響因素的多元回歸分析（女性）Tab 5 Multiple regression analysis of the factors influencing HbA1c in T2D female patients

表6 HbA1c影響因素的多元回歸分析（男性）Tab 6 Multiple regression analysis of the factors influencing HbA1c in T2D male patients

討 論

本次研究中，我們初步探索了骨代謝指標：25（OH）D、β-CTX、N-MID、Ca及P與HbA1c之間的關系。考慮到骨代謝中存在的性別相關差異，我們將患者分為男女亞組，探索不同性別中骨代謝指標與HbA1c的相關性。在不同HbA1c水平分組中，25（OH）D、β-CTX、Ca、P指標差異無統計學意義，僅N-MID指標差異有統計學意義。相關性分析也顯示N-MID與HbA1c呈負相關，隨著體內N-MID水平的升高，HbA1c水平下降。多元線性回歸顯示在排除年齡及BMI影響后，女性患者中病程和NMID為HbA1c的影響因素，而在男性患者中，病程、N-MID和 β-CTX為HbA1c的 影 響 因 素 ；與 男 性 患者相比，N-MID與HbA1c的關聯在絕經后T2D女性患者中更為顯著。性激素是影響骨代謝的重要因素之一，破骨細胞具有雌激素受體，但沒有雄激素受體。此外，絕經后女性的性激素水平較男性在同一更年期迅速下降。而雌激素對破骨細胞、成骨細胞和骨細胞具有直接活性，其主要作用是減少破骨細胞數量和功能。雌激素缺乏時，成骨細胞活性受損，對破骨細胞的抑制作用減弱，從而導致骨轉換增加，骨形成和骨吸收失衡。與男性更年期后相比，女性通常會出現嚴重的絕經后癥狀［4-5］。

一項相似研究分析了T2D男性患者HbA1c水平與骨代謝指標的相關性，發現HbA1c與OC呈負相 關（r=-0.162，P=0.002），而 與25（OH）D、β-CTX無相關性［6］。同樣地，在絕經后女性及老年T2D患 者 中 ，OC與HbA1c呈 負 相 關 。OC對 患 者的胰島素敏感性及分泌功能具有積極的調控作用［2-3］。此次研究中我們發現N-MID與HbA1c水平呈負相關。N-MID為N端中段骨鈣素，因其靈敏度高、穩定性好，是臨床上常用的檢測OC的形式［7］。血清OC包括羧化骨鈣素和羧化下骨鈣素（uncarboxylated osteocalcin，ucOC）［8］。ucOC作 為一種激素誘導胰島素分泌的藥物，可用于糖尿病的治療。胰腺β細胞是ucOC作用的主要靶點之一。ucOC能夠通過增加胰島β細胞的胰島素分泌以及增強外周組織胰島素敏感性來調節全身能量代謝，在OC缺乏的小鼠中，血液循環中胰島素分泌、β細胞數量、β細胞增殖和胰腺胰島素含量明顯降低［9］。除了直接影響胰腺β細胞外，ucOC還可以通過刺激小腸分泌胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）間接促進胰島素分泌［10］。

許多研究開始探索OC在人體中的功能。到目前為止，絕大多數采用了橫斷面設計來研究循環總OC水平和/或ucOC水平與糖代謝改變之間的關系。這些研究表明，OC水平與空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗、BMI和高脂血癥呈負相關［11-14］。未治療的糖尿病患者和糖尿病前期患者的ucOC水平降低，而較高的血清ucOC水平與較高的HOMA-β相關，這是胰島β細胞功能增強的表現［15-16］。此次研究中，我們發現在中老年T2D患者中，N-MID與HbA1c呈顯著負相關，N-MID升高可能有助于T2D患者血糖控制。隨著T2D患者N-MID水平的升高，HbA1c逐漸降低，提示以提高N-MID為目的骨質疏松的治療，可能有助于T2D患者血糖的控制，也可以為將來開發T2D治療藥物提供新的方向。我們將來會圍繞此研究展開一些臨床試驗。

隨著基礎和臨床科研的深入，我們對骨骼生理學的理解在逐漸轉變。骨骼是人體最大的器官系統之一，約占總體重的15%。傳統上，它被認為是一種支持身體運動和保護內臟器官的結構性器官。然而，越來越多的研究表明，骨骼也可能是一個活躍的內分泌器官，顯然，骨鈣素現在可以被視為一種骨源性因子，具有強大的胰島素促分泌劑的功能，由于口服外源性ucOC可以有效地改善提高胰島素的分泌，加強葡萄糖水平的控制，未來有望作為一種調節糖代謝的藥物。

作者貢獻聲明劉聰穎 文獻調研與整理，論文撰寫與修訂。潘俊宏 可行性分析，數據搜集與整理。文松 數據分析，圖表繪制。周里鋼 論文構思與設計，指導、修訂與審核。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。