99mTc-ECD SPECT腦顯像NeuroGamTM診斷早期認知障礙

歐穎暉 吳 寒 雷 哲 史 昕 徐 蒨 石珂清 劉學源 方 珉 王修哲 蔡小龍 樓菁菁 劉興黨，△

（1上海市浦東醫(yī)院-復旦大學附屬浦東醫(yī)院核醫(yī)學科 上海 201399；2上海市影像醫(yī)學研究所 上海 200032；3復旦大學附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學科 上海 200040；4同濟大學附屬第十人民醫(yī)院神經內科 上海 200072；5上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院神經內科 上海 200233）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是導致老年人罹患癡呆的最主要病因，已嚴重威脅人民群眾健康，并造成家庭負擔與社會問題。AD是一種退行性腦疾病，早期認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常衰老和輕度癡呆之間的一種轉化狀態(tài)。利用正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）或單光子發(fā)射計算機斷層 掃 描（single photon emission computed tomography，SPECT）進行腦葡萄糖代謝和淀粉樣蛋白沉積的研究，為AD提供了許多神經影像學發(fā)現(xiàn)［1］。有研究表明，從MCI到AD的轉 變可能與楔前葉、扣帶回和顳下回的低血流灌注有關［2］。

NeuroGamTM技術是對醫(yī)學分子顯像定性定量分析的有效輔助工具，在導入分子功能影像后，可以提供各種感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）和體素的圖譜后進行定量分析與研究，例如將SPECT腦血流灌注顯示為具有解剖學特征的三維圖像。國內尚無研究利用NeuroGamTM定量分析將MCI患者和健康人的99mTc-ECD SPECT腦血流灌注進行比較與研究。

本研究利用NeuroGamTM技術探討MCI患者和健康志愿者大腦的Brodmann分區(qū)腦血流灌注差異，評價基于NeuroGamTM定量分析的腦血流灌注99mTc-ECD SPECT腦顯像結合Brodmann分區(qū)早期診斷MCI的能力。

資料和方法

研究對象本研究為前瞻性臨床研究。選取2020年7—12月于同濟大學附屬第十人民醫(yī)院（以下簡稱：十院）及上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院（以下簡稱：六院）就診或于社區(qū)接受篩查的MCI患者。納入標準：（1）臨床體格檢查；（2）頭顱CT或MRI檢查；（3）蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）與簡易精神狀態(tài)評價量表（Mini-mental state examination，MMSE）評分；（4）符合《2018中國癡呆與認知障礙診治指南》的MCI診斷標準；（5）在復旦大學附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學科行99mTc-ECD SPECT腦血流灌注顯像。同期招募健康志愿者納入健康對照（normal control，NC）組。

排除標準：（1）有精神病史或先天精神發(fā)育遲緩者；（2）有嚴重心、肺、肝、腎功能障礙、重度內分泌系統(tǒng)疾病者、重度感染性疾病以及中毒性腦病患者；（3）有可能引起腦功能障礙或腦血流灌注改變的神經系統(tǒng)疾病患者，如腦卒中、帕金森病、腦腫瘤等；（4）有頭部外傷、特殊藥物服用史者；（5）過去6個月內確定為酒精或藥物依賴者。所有入選受試者分別由十院及六院的2位高年資醫(yī)師診斷，并在接受SPECT檢查前經復旦大學附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學科1位高年資醫(yī)師復核。

本研究獲復旦大學附屬華山醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：KY2019-492）。所有受試者在接受檢查前均簽署紙質版知情同意書。

SPECT腦顯像全部24例受試者的腦SPECT掃描均在復旦大學附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學科完成。所有受試者在安靜、溫暖環(huán)境下休息10 min后，接受靜脈注射740 MBq的99mTc-ECD（上海欣科制藥有限公司，放射化學純度＞95%），注射后在安靜且光線昏暗的房間內休息15 min。使用配備了低能量、高分辨率準直器的雙探頭SPECT儀（GE Infinia Hawkeye 4，美國GE公司）進行腦顯像，顯像前 確 保Hoffman腦 三 維 模 型（9000，IAEA提 供）SPECT-CT顯像質量控制合格［3-5］。每位受試者的頭部都固定在一個特制的頭部固定器上，探頭自動貼近并旋轉掃描。SPECT采集參數(shù)為360度軌道，矩陣大小128×128，變焦1.50，雙探測器共采集90幀，旋轉360度，每個視圖4個角度，每幀40 s。使用有序子集最大期望值迭代法進行（6個子集，8次迭代）SPECT圖像重建，采集到的圖像傳入核醫(yī)學科影像工作站待進一步處理與分析。

NeuroGamTM后處理本研究使用NeuroGamTM技術（美國Segami公司）對腦顯像所獲得的重建數(shù)據進行定量處理與分析，評估左右大腦半球各葉及特定腦功能區(qū)域-Brodmann分區(qū)的血流灌注狀況。在NeuroGamTM中首先繪制Talairach的邊界線。我們?yōu)槊课皇茉囌叩腟PECT腦影像重新調整了符合顳葉下極、皮質上極、額葉前極及枕葉后極的線，將前 連 合（anterior commissure，AC）與 后 連 合（posterior commissure，PC）的垂直線沿腦干頂部放置［6］。確定好Talairach邊界線后，所有腦Brodmann區(qū)域（圖1）由計算機自動投影到Talairach模板上，同時NeuroGamTM自動計算每個Brodmann區(qū)域灌注水平的平均值。對所有受試者使用相同的區(qū)域模板，研究Brodmann分區(qū)的4-11、17-25、28、31-32、36-40以 及44-47共29個 大 腦皮層區(qū)域的 血 流灌注情況。

圖1 Brodmann分區(qū)示意圖Fig 1 Diagram of Brodmann partition

統(tǒng)計學分析使用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。定量資料用表示。定性資料表示為絕對頻率和相對頻率。采用Mann-whitneyU檢驗比較各組的年齡、MoCA評分、MMSE評分。采用t檢驗比較MCI患者與正常對照的Brodmann分區(qū)灌注水平。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

全 部24例受試 者 中，MCI組18例，NC組6例；MCI組男性7例，女性11例；NC組男 性2例，女性4例。受試者平均年齡為（65.3±8.4）歲，均為右利手，MoCA評分平均值為22.6±5.1，MMSE評分平均值為25.5±3.7。MCI組平均年齡為（67.1±7.0）歲，NC組平均年齡為（59.8±10.4）歲，兩組年齡差異無統(tǒng)計學意義。MCI組MoCA評分平均值為20.8±4.5，NC組MoCA評 分 平 均 值 為28.2±0.8；MCI組MMSE評 分 平 均 值 為24.3±3.6，NC組MMSE評分平均值為29.0±0.6。兩組的MoCA評分與MMSE評分差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005、0.001，表1）。

表1 受試者基本特征Tab 1 Characteristics of study subjects （）

表1 受試者基本特征Tab 1 Characteristics of study subjects （）

MCI：Mild cognitive impairment；NC：Normal control；MoCA：Montreal cognitive assessment；MMSE：Mini-mental state examination assessment.

Characteristics Age（y）MoCA MMSE MCI 67.1±7.0 20.8±4.5 24.3±3.6 NC 59.8±10.4 28.2±0.8 29.0±0.6 P 0.063 0.005 0.001

對兩組NeuroGamTM腦血流灌注3D圖像進行視覺評估可以發(fā)現(xiàn)：NC組腦血流灌注基本正常，部分受試者僅在少數(shù)幾個腦區(qū)的血流灌注輕度減低，而MCI組腦血流灌注減低的范圍明顯擴大，程度明顯加重（圖2）。

圖2 MCI組受試者與NC組受試者的NeuroGamTM腦血流灌注3D圖像對比Fig 2 Comparison of NeuroGam brain perfusion 3D images between MCI group and NC group

對MCI組與NC組受試者的左右兩側大腦半球的4-11、17-25、28、31-32、36-40以及44-47等29個Brodmann分區(qū)的腦血流灌注值進行獨立樣本t檢驗 ，結 果 顯 示17R、18R、19R、39L、39R等5個Brodmann區(qū)域的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），MCI組這5個區(qū)域的平均灌注值分別為68.0、59.3、54.2、50.0、54.0，NC組5個區(qū)域的平均灌注值分別為72.7、64.8、60.6、59.7、58.51；兩組受試者其他區(qū)域的腦血流灌注值差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

表2 MCI組與NC組受試者17R、18R、19R、39L、39R Brodmann區(qū)域的平均血流Tab 2 Differences of mean perfusion values in Brodmann areas of 17R，18R，19R，39L and 39R between MCI group and NC group

對17R、18R、19R、39L、39R這5個Brodmann區(qū)域的腦血流灌注值繪制接受者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，得到曲線下面積（area under curve，AUC）分 別 為0.815、0.856、0.866、0.764、0.759，AUC由 高 到 低 為19R、18R、17R、39L、39R，其中17R、18R、19R區(qū)域的P＜0.05，說明Brodmann分區(qū)17R、18R、19R區(qū)域的腦血流灌注值診斷MCI的診斷效能較高（圖3）。

圖3 17R、18R、19R、39L、39R 5個Brodmann區(qū)域的腦血流灌注值ROC曲線Fig 3 ROC curve of cerebral perfusion values in the 5 Brodmann regions of 17R，18R，19R，39L and 39R

討 論

MCI作為癡呆發(fā)病的一個前驅階段，對其進行準確、早期的診斷迄今為止依然是一個世界性難題。MCI難以早期確切診斷的原因主要在于其諸多病理改變（如腦血流灌注下降、腦組織內淀粉樣蛋白沉積、神經纖維纏結等）出現(xiàn)很長時間后，MCI患者才表現(xiàn)出記憶、認知、執(zhí)行功能等較明顯的臨床表現(xiàn)。因此，利用影像學手段探討早期診斷MCI的方法是必要的。

一方面，以MRI為代表的結構影像學方法可探測到MCI患者腦組織出現(xiàn)的海馬萎縮、顳葉萎縮、腔隙性腦梗塞等表現(xiàn)，較早發(fā)現(xiàn)患者的早期腦病變，但這些結構性病變對診斷MCI來說缺少特異性。另一方面，以PET和SPECT為代表的分子功能影像學可以探測到MCI患者腦組織特定靶點的代謝情況以及各個腦區(qū)域的血流灌注情況。近年來，國內外涌現(xiàn)了許多以淀粉樣蛋白、Tau蛋白、突觸密度蛋白等為靶點診斷早期認知障礙的新型PET放射性藥物，成果斐然。應用了新型放射性藥物的PET早期探測MCI的特異性高于SPECT腦血流灌注顯像，但SPECT腦血流灌注顯像早期診斷MCI的優(yōu)勢在于保持較高靈敏度的同時，其檢查費用較PET低廉數(shù)倍，SPECT設備及放射性藥物的獲取門檻也遠低于PET。因此，探討以SPECT腦血流灌注顯像為基礎早期診斷MCI的方法有很高的臨床應用價值及社會價值。

使用NeuroGamTM軟件自動分析99mTc-ECD SPECT腦血流灌注圖像，采用定量分析方法，根據SPECT/CT所獲得的功能性數(shù)據與參考模版（Talairach圖）之間配準，根據Brodmann分區(qū)對患者腦組織的血流灌注圖像進行定量分析，并將SPECT所得結果與正常對照進行比較［7-8］。應用該軟件進行圖像后處理可得到可視化大腦皮層和皮層下核團在不同斷面的圖像、大腦皮層的三維圖像，以及腦組織不同層面血流灌注的定量值［9］。Borroni等［2］的研究發(fā)現(xiàn)，輕度認知障礙轉化為AD患者的腦內低血流灌注是其特征性病理表現(xiàn)之一。我們的研究發(fā)現(xiàn)MCI患者的99mTc-ECD SPECT腦血流灌注顯示Brodmann分區(qū)中的17R、18R、19R、39L、39R 5個區(qū)域的血流灌注值低于正常對照，差異有統(tǒng)計學意義。對應的腦組織解剖區(qū)域為17-初級視皮層、18-第二視覺皮層、19-視覺聯(lián)合皮層、39-角回。其中，17-初級視皮層、18-第二視覺皮層、19-視覺聯(lián)合皮層位于枕葉，39-角回位于頂枕葉交界區(qū)。17、18、19區(qū)3個區(qū)域為視覺皮層，是一種典型的感覺型粒狀皮層，接受來自丘腦外側膝狀體的視覺信息輸入，參與視覺識別功能，例如物體識別、面孔識別，同時與長期記憶有關。本研究中MCI組患者的17R、18R、19R區(qū)域的血流灌注較正常對照組顯著減低，與部分患者出現(xiàn)的面容失認、物品失認等臨床表現(xiàn)相關，也體現(xiàn)在MoCA等認知評分量表得分低，3個視覺皮層區(qū)域均是右側出現(xiàn)血流灌注減低現(xiàn)象，可能與本研究的受試者均為右利手、其優(yōu)勢大腦半球為左腦有關。39-角回位于頂枕葉交界部，是視覺性語言中樞，即閱讀中樞，該區(qū)域的血流灌注減低造成了MCI患者對書面語言接收與理解能力的下降。

繪制17R、18R、19R、39L、39R 5個Brodmann區(qū)域的ROC曲線，17R、18R、19R 3個Brodmann區(qū)域的腦血流灌注減低對診斷MCI的診斷效能較高。這表明MCI患者出現(xiàn)非優(yōu)勢大腦半球枕葉區(qū)域腦血流灌注減低的可能性最大，在臨床工作中如發(fā)現(xiàn)患者SPECT腦血流灌注顯像的枕葉區(qū)域灌注減低，提示存在MCI的可能性較高。17R、18R、19R等Brodmann區(qū)域的淀粉樣蛋白、Tau蛋白、突觸密度蛋白等分子代謝情況是否與SPECT腦血流灌注減少區(qū)域相一致，有待聯(lián)合應用SPECT與新型放射性藥物PET的研究作進一步探討。

綜上所述，99mTc-ECD SPECT腦血流灌注顯像結合NeuroGamTM軟件提供了一種診斷早期認知障礙的定量和定性的方法。17R、18R、19R這3個Brodmann區(qū)域腦血流灌注減少對MCI的診斷效能最高。本研究樣本量尚不夠大，需擴大樣本量后對結論進行進一步驗證。

作者貢獻聲明歐穎暉，吳寒 研究設計，數(shù)據整理，統(tǒng)計分析，論文撰寫。雷哲，史昕，徐蒨，石珂清 研究實施，數(shù)據采集。劉學源，方珉，王修哲，蔡小龍 研究實施和指導，技術支持，材料供應。樓菁菁，劉興黨 研究設計和指導，論文審閱和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。