血清糖類抗原125及基質(zhì)金屬蛋白酶-9檢測(cè)在胎盤(pán)早剝預(yù)測(cè)中的價(jià)值分析

藺軍敏，李春華

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院婦產(chǎn)科，上海 201700)

胎盤(pán)早剝是妊娠婦女妊娠20周后或分娩期正常位置的胎盤(pán)在胎兒娩出前部分或全部脫離子宮壁[1]。有陰道出血癥狀，常伴隨腹痛。多普勒超聲對(duì)胎盤(pán)早剝具有一定預(yù)測(cè)作用，但研究表明，其準(zhǔn)確性不高。目前國(guó)外研究圍繞生化指標(biāo)對(duì)胎盤(pán)早剝預(yù)測(cè)作用進(jìn)行研究，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少。血清糖類抗原125(Cancer antigen 125,CA125)是一種重要腫瘤標(biāo)志物，在胚胎組織發(fā)育時(shí)形成高分子糖蛋白[2]。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)與滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力密切相關(guān)，研究表明與胎盤(pán)早剝有關(guān)[3]，是早期診斷胎盤(pán)早剝的重要指標(biāo)。大量臨床數(shù)據(jù)表明，胎盤(pán)早剝?cè)袐D血清CA125、MMP-9水平均有異常，且于孕早期即可發(fā)生變化[4]，但二者聯(lián)合預(yù)測(cè)胎盤(pán)早剝的發(fā)生未見(jiàn)學(xué)者研究。因此本研究通過(guò)測(cè)定孕婦血清CA125、MMP-9水平，并通過(guò)Logistic建立數(shù)學(xué)模型，產(chǎn)生一組新變量，運(yùn)用ROC 曲線探討它們?cè)谔ケP(pán)早剝預(yù)測(cè)及早期診斷中的價(jià)值，為臨床診斷和治療提供新的研究方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月至2018年6月胎盤(pán)早剝?cè)袐D91例為胎盤(pán)早剝組，年齡20～35歲，平均(23.44±4.12)歲；其中陰道分娩80例，剖宮產(chǎn)11例；初產(chǎn)婦78例，經(jīng)產(chǎn)婦13例；體重指數(shù)(BMI)23.23～7.14 kg/m2，平均(25.18±4.13)kg/m2；孕周27～37周、平均(33.11±1.32)周。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：入組孕婦孕周均>28周；均為單胎妊娠；入組孕婦均伴有陰道出血，子宮體壓痛，后背痛，不明原因胎兒窘迫，宮縮頻繁，張力增加等臨床癥狀中的幾項(xiàng)或全部。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有原發(fā)性高血壓、糖尿病者；伴有心臟病、腎炎及腫瘤等實(shí)質(zhì)性器官病變者；存在吸煙、飲酒嗜好者。另選同期正常陰道分娩或剖宮產(chǎn)胎盤(pán)正常孕婦的85例作為對(duì)照組，年齡21～33歲，平均(24.16±4.11)歲；其中陰道分娩73例，剖宮產(chǎn)12例；初產(chǎn)婦76例，經(jīng)產(chǎn)婦9例；BMI 22.91～26.85 kg/m2，平均(25.49±1.23)kg/m2；孕周26～37周，平均(32.86±1.41)周。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象對(duì)本研究知情同意且簽署知情同意書(shū)。兩組孕婦年齡、孕周、BMI、是否初次生產(chǎn)、分娩方式比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 檢測(cè)方法

1.2.1 標(biāo)本采集：所有研究對(duì)象入院后于分娩前抽取肘靜脈血5 ml，貼好標(biāo)簽后，4 ℃、3000 r/min離心條件下離心20 min，吸取上清與EP管內(nèi)，與-20 ℃保存待測(cè)。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清中CA125、MMP-9水平，試劑盒分別為IL-5 Receptor(CA125)酶免試劑盒(上海逸晗生物科技有限公司)；人MMP-9 ELISA檢測(cè)試劑盒(上海鈺博生物科技有限公司)，嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清CA125、MMP-9水平比較 胎盤(pán)早剝組血清、對(duì)照組CA125水平分別為(168.71±28.11)U/ml、(29.61±4.83)U/ml；兩組MMP-9水平分別為(84.25±12.13)ng/ml，(215.46±35.83)ng/ml。與對(duì)照組相比，胎盤(pán)早剝組CA125顯著升高(P<0.05)、MMP-9顯著降低(P<0.05)。

2.2 Logistic回歸分析 經(jīng)Logistics回歸分析，設(shè)X1=CA125，X2=MMP-9，得到胎盤(pán)早剝預(yù)測(cè)概率值回歸方程P=1/[1+e-(0.052X1+0.047X2-1.916)]，在SPSS中生成了預(yù)測(cè)值的新變量Pre-1，即聯(lián)合預(yù)測(cè),見(jiàn)表2。

表2 診斷胎盤(pán)早剝各生化指標(biāo)Logistic 回歸分析

2.3 ROC曲線分析CA125、MMP-9及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胎盤(pán)早剝預(yù)測(cè)作用 SPSS分析顯示：孕婦血清CA125在胎盤(pán)早剝預(yù)測(cè)中曲線下面積為0.875，敏感度為87.9%，特異性為87.1%，血清濃度>95.17 U/ml時(shí)有胎盤(pán)早剝風(fēng)險(xiǎn)；孕婦血清MMP-9在胎盤(pán)早剝?cè)\斷中曲線下面積為0.882，敏感度為89.0%，特異性為90.6%，血清濃度<121.21 ng/ml時(shí)有胎盤(pán)早剝風(fēng)險(xiǎn)，二者聯(lián)合在談判早期預(yù)測(cè)中曲線下面積為0.965，敏感度93.4%，特異性為90.5%，Pre-1≥0.534時(shí)有胎盤(pán)早剝風(fēng)險(xiǎn)。CA125診斷結(jié)果為97例陽(yáng)性，其中假陽(yáng)性為8例，陰性79例，其中假陰性為14例。見(jiàn)表3(見(jiàn)圖1)。

表3 兩種檢測(cè)方法在胎盤(pán)早剝?cè)\斷中的應(yīng)用價(jià)值

圖1 ROC曲線分析

3 討 論

胎盤(pán)早剝是指妊娠20周后或分娩期，正常位置的胎盤(pán)在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離。發(fā)病率約為0.5%～2.0%，會(huì)造成母嬰不良結(jié)局[5-7]。臨床主要依靠癥狀與體征觀測(cè)，多普勒超聲是近年來(lái)發(fā)展迅速用來(lái)預(yù)測(cè)胎盤(pán)早剝的方法，但臨床研究表明，對(duì)于胎盤(pán)早剝的預(yù)測(cè)多普勒超聲漏診率與誤診率均較高，準(zhǔn)確性低，且多普勒超聲操作復(fù)雜，檢查花費(fèi)昂貴，對(duì)推廣意義不大。有研究表明，血管底脫膜螺旋小動(dòng)脈痙攣或硬化，引起遠(yuǎn)端毛細(xì)血管破裂，血液流向底脫膜層形成血腫，可導(dǎo)致子宮內(nèi)壁剝離[8-10]。此外吸煙、濫用可卡因也是胎盤(pán)早剝危險(xiǎn)因素[11]。發(fā)生胎盤(pán)早剝，其血清生化指標(biāo)亦會(huì)發(fā)生明顯變化，因其簡(jiǎn)單、易操作，目前國(guó)外研究圍繞生化指標(biāo)對(duì)胎盤(pán)早剝預(yù)測(cè)作用進(jìn)行研究，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少。大量臨床數(shù)據(jù)表明，胎盤(pán)早剝?cè)袐D血清CA125、MMP-9水平均有異常，且于孕早期即可發(fā)生變化，由于血清 CA125、MMP-9檢測(cè)手段簡(jiǎn)單，基層醫(yī)院容易掌握，有利于推廣，但二者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)胎盤(pán)早剝?cè)趪?guó)內(nèi)外報(bào)道較少。因此本研究通過(guò)測(cè)定孕婦血清CA125、MMP-9水平，并通過(guò)Logistic建立數(shù)學(xué)模型，產(chǎn)生一組新變量，運(yùn)用ROC 曲線探討它們?cè)谔ケP(pán)早剝預(yù)測(cè)及早期診斷中的價(jià)值，為臨床診斷和治療提供新的研究方向。

母體血清中的 CA125 主要來(lái)源于蛻膜組織[12-13]，有研究表明，在妊娠前三個(gè)月虹膜組織勻漿和足月蛻膜組織提取物中均發(fā)現(xiàn)了高水平CA125[14]。胎盤(pán)早剝時(shí)底蛻膜出血，蛻膜細(xì)胞破壞，滋養(yǎng)細(xì)胞與蛻膜細(xì)胞分離，CA125 流入孕婦血液參與血液循環(huán)，CA125 水平隨之升高，胎盤(pán)剝離面積越大，血液中的 CA125 也就越多，推測(cè)CA125 可作為胎盤(pán)受損的標(biāo)志。武軍等[15]研究表明胎盤(pán)早剝?cè)袐DCA125水平明顯高于其他原因引起的陰道出血孕婦，對(duì)胎盤(pán)早剝預(yù)測(cè)的敏感度與特異性分別為70.0%與94.0%。陳雪茹等[16]通過(guò)觀察112例胎盤(pán)早剝?cè)袐D與126例無(wú)胎盤(pán)早剝?cè)袐D血清中CA125水平，并用ROC分析對(duì)胎盤(pán)早剝預(yù)測(cè)作用，結(jié)果表明胎盤(pán)早剝組血清CA125水平顯著高于無(wú)胎盤(pán)早剝組，ROC曲線顯示AUC值為0.783，診斷準(zhǔn)確度為84.45%。本研究顯示，胎膜早剝?cè)袐D血清CA125水平顯著高于胎盤(pán)正常者，分析原因可能為孕婦胎盤(pán)早剝時(shí)，底蛻膜細(xì)胞破損，其中CA125隨之流入血液中，導(dǎo)致血清內(nèi)CA125水平升高。通過(guò)ROC曲線分析，曲線下面積為0.875，敏感度為87.9%，特異性為87.1%，血清濃度>95.17 U/ml時(shí)有胎盤(pán)早剝風(fēng)險(xiǎn)，CA125診斷結(jié)果誤診率、漏診率低，準(zhǔn)確性高。

滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲異常是胎盤(pán)早剝的重要發(fā)病機(jī)制之一[17]，MMP-9可由滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，在滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲子宮內(nèi)膜過(guò)程中，必須穿過(guò)母體細(xì)胞基底膜并且降解細(xì)胞外基質(zhì)[18-19]。MMP-9是引起細(xì)胞外機(jī)制降解的主要酶類之一，因其含有 Zn2+、Ca2+等金屬離子而得名[20]。MMP-9可參與機(jī)體的許多生理和病理過(guò)程，MMP-9可降解細(xì)胞基底膜的主要成分Ⅳ型膠原，增加胚泡植入幾率，有助于胎盤(pán)形成[21]。正常妊娠的絨毛組織可分泌MMP-9，分解子宮內(nèi)膜細(xì)胞基底膜，利于胚泡植入和胎盤(pán)形成[22]。蔣晶等[23]通過(guò)對(duì)83例胎膜早剝?cè)袐D與21例非早剝組血清內(nèi)MMP-9水平進(jìn)行檢測(cè)，表明胎膜早剝組孕婦血清MMP-9水平顯著低于非早剝組。相關(guān)研究[24-25]表明妊娠期高血壓疾病患者絨毛合體滋養(yǎng)細(xì)胞MMP-9表達(dá)水平下降，影響胎盤(pán)著床，血管重建，進(jìn)而胎盤(pán)供血、供氧能力不足，使血管內(nèi)皮發(fā)生損傷，導(dǎo)致胎盤(pán)早剝。另有學(xué)者研究指出，妊娠期高血壓患者胎盤(pán)早剝發(fā)生前，患者機(jī)體內(nèi)MMP-9水平顯著下降[26]。有學(xué)者研究指出，在妊娠期高血壓患者中可通過(guò)監(jiān)測(cè)MMP-9水平預(yù)測(cè)胎盤(pán)早剝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。本研究中，胎盤(pán)早剝?cè)袐D血清內(nèi)MMP-9水平顯著低于胎盤(pán)正常者，與相關(guān)研究相符。對(duì)本研究通過(guò)Logistic回歸分析得到CA125、MMP-9聯(lián)合預(yù)測(cè)回歸方程為P=1/[1+e-(0.05X1+799.24X2-10.821)]，曲線下面積為0.965，敏感度、特異性良好，對(duì)胎盤(pán)早剝預(yù)測(cè)作用優(yōu)于CA125或MMP-9單一指標(biāo)。若有有1例產(chǎn)前出血孕婦血清CA125濃度為30.19 U/ml，MMP-9濃度為79.9 mg/ml，預(yù)測(cè)概率為P=0.759，遠(yuǎn)高于CA125或MMP-9單一值預(yù)測(cè)概率0.537、0.492。

綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)血清CA125與MMP-9能很好地預(yù)測(cè)孕婦胎盤(pán)早剝風(fēng)險(xiǎn)，效果優(yōu)于CA125或MMP-9單一預(yù)測(cè)，有助于提高診斷的準(zhǔn)確性與科學(xué)性。本研究存在一定不足，樣本數(shù)量過(guò)少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本。