C型臂X光機引導下輸卵管再通術后1年內不孕風險列線圖模型的構建與驗證

勞斌章 ,陳建銘 ,陳樹秋

（1.欽州市中西醫結合醫院,欽州 535000；2.欽州市靈山縣人民醫院,欽州 535400；3.欽州市婦幼保健院,欽州 535000）

輸卵管阻塞約占所有女性不孕癥因素的14%～45%，是導致育齡期女性不孕的主要原因[1]，嚴重影響患者身體健康及家庭幸福。臨床治療輸卵管阻塞通常采取輸卵管通液或手術，但手術創傷大，術后并發癥多[2-3]。近年來，隨著介入放射技術的發展，通過選擇性輸卵管造影對輸卵管阻塞部位、形狀及粘連等情況定位，可確定阻塞原因并采取合適的方式治療[4]。因輸卵管介入再通創傷小，恢復快，臨床應用越來越廣泛。2019 年起欽州市中西醫結合醫院婦科開展在C型臂X光機引導下進行輸卵管阻塞后介入再通治療，取得不錯療效。但仍有不少患者1 年內無法自然妊娠，其中原因值得探究。但影響輸卵管阻塞再通后自然妊娠的因素眾多。本研究對輸卵管阻塞患者的臨床數據進行回顧性分析與隨訪，探討患者在C 型臂X 光機引導下輸卵管介入再通術后1 年內妊娠的影響因素，并在此基礎上建立列線圖模型，對其自然妊娠概率進行個體化預測，以期更好地指導妊娠。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2021年3月，在本院和欽州市婦幼保健院行C型臂X光機引導下輸卵管阻塞后介入再通的316例患者為研究對象。術后對患者進行為期1 年的電話隨訪，記錄其妊娠情況。有287例完成隨訪，隨訪率為90.8%。病例納入標準：（1）正常性生活1年以上未孕；（2）配偶生殖功能正常且未避孕；（3）C型臂在子宮輸卵管造影檢查結果符合輸卵管阻塞診斷標準[4]；（4）自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）合并心、腦、腎等重要器官疾病和急性盆腔及腹部感染；（2）子宮角嚴重閉塞；（3）輸卵管結扎；（4）輸卵管結核。共排除21 例，最終納入267例。

1.2 研究方法 通過病例系統獲取患者臨床指標，通過隨訪獲取術后1 年內自然妊娠情況，并根據妊娠情況將患者分為妊娠組（n=112）和不孕組（n=155）。比較兩組患者的各項臨床指標。以50%的比例將患者數據隨機分為建模組（n=133）和驗證組數據（n=134）。將兩組患者臨床資料中差異有統計學意義的指標作為自變量，納入建模組中進行多因素Logistic 回歸分析（是否妊娠為結局變量）并建立模型，并以此構建列線圖。用驗證組數據對模型進行評估。

1.3 介入治療方法[5]患者進入手術室后取膀胱截石位，常規消毒外陰、陰道和宮頸，鋪巾。用雙球囊同軸導管導絲系統（COOK，美國），先將9F 導管插入宮腔，依次充盈2 個球囊固定宮頸。5.5F 導管透視下“J”導絲引導選插至患側宮角，手推對比劑采用數字減影模式行選擇性輸卵管造影，動態連續采集圖像，清楚顯示輸卵管阻塞部位。3F 導管跟進用0.015 同軸導絲透視下進入輸卵管間質部并輕柔捻轉往返推送使導絲通過阻塞部位，反復2～3 次，使粘連充分分離，撤出導絲經3F 導管注入對比劑，再次應用數字減影模式行輸卵管造影，如對比劑順利經輸卵管進入盆腔且彌散均勻，提示輸卵管已通。固定導管注入0.9%生理鹽水20 mL+糜蛋白酶4 000 U，地塞米松5 mg+慶大霉素8萬U混合液。

1.4 統計學方法 采用統計學軟件SPSS 24.0 和R語言（版本4.1.2）進行數據分析。計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗法，以P＜0.05為差異有統計學意義。R語言程序包：glmnet 程序包（版本4.1.3）用于Logistic回歸分析；pROC程序包（版本1.18.0）用于繪制受試者工作特征曲線（ROC）和計算曲線下面積（AUC），即C 指數（C-index）；rms 程序包（版本6.2.0）用于繪制校準曲線和列線圖。評價預測模型區分度的指標為C指數，通過校準曲線（Calibration plot）評價預測模型的校準度。

2 結果

2.1 術后1 年內自然妊娠情況 術后1 年內共有112例（42.0%）成功自然妊娠。

2.2 單因素分析與多因素分析 兩組患者在年齡分布、不孕類型、輸卵管阻塞部位、流產次數、是否有宮腔操史方面差異有統計學意義（均P＜0.01），見表1。訓練集數據多因素Logistic 回歸分析結果顯示，年齡＞35 歲（OR=2.45，95%CI:1.10～5.60）、繼發性不孕（OR=2.37，95%CI:1.09～5.36）、遠端輸卵管阻塞（OR=3.21，95%CI:1.48～7.18）、流產次數≥2次（OR=3.02，95%CI:1.17～8.45）、有宮腔操作史（OR=2.41，95%CI:1.04～5.78）是C 型臂X 光機引導下，輸卵管阻塞再通術后1 年內不孕風險的獨立危險因素，見表2。

表1 妊娠組與不孕組患者臨床指標比較，n（%）

表1 妊娠組與不孕組患者臨床指標比較，n（%）

腹腔操作史包括子宮肌瘤手術、卵巢囊腫手術、闌尾炎手術、胃穿孔手術；宮腔操作史包括人流刮宮史、宮內節育器放置與否、宮腔鏡手術。

表2 多因素Logistic回歸結果

2.3 模型評估與列線圖繪制 通過驗證組數據對多因素邏輯回歸模型驗證，繪制ROC 和計算AUC的結果顯示，通過訓練集數據建立和篩選的邏輯回歸模型其AUC 為0.781（圖1A）。根據校準圖顯示（1000 次重抽樣），模型校準曲線與標準曲線接近（圖1B）。根據多因素邏輯回歸分析結果，繪制C型臂X光機引導下輸卵管阻塞再通術后1年內不孕風險預測的列線圖，見圖2。

圖1 驗證集數據對Logistic回歸模型后驗證的ROC曲線（A）和校準曲線（B）

圖2 C型臂X光機引導下輸卵管阻塞再通術后1年內不孕風險預測列線圖

3 討論

本研究通過對輸卵管再通介入治療患者的追蹤發現，輸卵管再通后1年內有112例（42.0%）患者實現自然妊娠。這與國內、外的研究[6-8]結果相似。輸卵管阻塞再通后的1年內是自然妊娠概率最高的時間窗口，1 年后因各種原因自然妊娠的概率大大降低[8]。盡管再通后1 年內有40%左右自然妊娠機會，但仍有超過半數的患者未能實現自然妊娠，因此，探究其相關影響因素具有重要的臨床意義。近年也有學者對輸卵管阻塞再通后自然妊娠的影響因素進行研究[6-9]。研究方法往往通過組間比較后，建立多因素Logistic 回歸分析模型，算出OR值，得出風險因素。但缺少數據驗證，并對模型缺乏較好的評估。其研究結果的準確性受到影響。鑒于此，筆者認為，對于臨床危險因素分析，或該類臨床預測類型的研究，應遵循當前主流范式[10]，將部分患者臨床資料用于建立分析模型，部分患者資料用于驗證模型，并對模型效果進行較為系統的評估。

本研究發現，在影響女性生育的各種獨立危險因素中，年齡是主要的因素，女性的最佳生育年齡為25歲，隨后生育能力可能會隨著年齡增加而逐漸降低，女性到35 歲時，生育能力會顯著降低[11]。本研究基于上述主流觀點，將患者年齡按35歲進行劃分，所得到的結果也與文獻[7]報道的結果相符。其次，繼發性不孕在臨床上較為常見，其原因不僅有輸卵管阻塞，可能還波及傘端，輸卵管病變程度加重，即使輸卵管阻塞部位再通成功，由于傘端粘連，造影劑并未進入盆腔，易導致再通失敗，無法受孕[9]。有研究認為，原發性不孕患者輸卵管阻塞再通后的妊娠成功率更高[6]。第三，遠端輸卵管堵塞再通的成功率被認為低于近端，原因可能在于近端的間質部及峽部解剖特點，且其病變多為痙攣或炎癥。遠端的壺腹部彎曲多、管壁薄、管腔寬、大部分阻塞病變已導致輸卵管組織僵硬，復通后管腔功能恢復效果不良；傘端梗阻又常因盆腔急、慢性感染所致，常有粘連、積水，可能失去正常功能，復通后其拾卵功能減弱，難以自然妊娠[12]。第四，由于流產次數過多（≥2 次），極有可能導致子宮內膜受損，即使輸卵管阻塞后再通，輸卵管功能正常，也可能因非輸卵管因素導致不孕。最后，有宮腔操作史的患者，可能因刮宮，子宮內膜損傷；表面纖維組織形成黏附而發生纖維化改變，剖宮產和宮腔鏡手術可致宮腔粘連，或合并感染累及輸卵管，影響其通暢性，最終引發輸卵管梗阻性不孕[13]。

通過驗證組數據，并利用C 指數和校準曲線對模型進行評估。結果顯示，AUC為0.781，且校準曲線與標準曲線接近，提示該模型的辨別能力較好，預測風險與實際發生風險一致程度高。此外，本研究還根據模型中獨立危險因素的權重繪制了列線圖，有助于更直觀分析各危險因素的風險權重，通過計算，一旦發現患者1 年內無法自然妊娠的概率過高（如＞70%），應該建議患者術后盡早采取輔助生殖技術，提高受孕率。

綜上所述，本研究通過利用兩個中心輸卵管阻塞患者臨床數據，建立的列線圖模型能較好地判斷其在C型臂X光機引導下介入再通后1年內的自然妊娠概率，有助于指導患者妊娠。但仍需要多中心及更多臨床指標的研究以提高模型預測準確性及效能。