不同模式重復經顱磁刺激對精神分裂癥患者認知功能的影響

林世澤，張琦珍，陳韶光，林藝如，房超青（通信作者）

福建省泉州市第三醫院精神科 （福建泉州 362121）

精神分裂癥具體病因和發病機制不詳，目前仍無法被有效根治，嚴重影響患者學習、工作等正常社會功能，也給整個社會帶來沉重的經濟負擔。隨著疾病的反復發作，患者的陰性癥狀越發明顯，認知功能的損害同樣嚴重，部分患者在疾病穩定期也表現出認知功能損害。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）屬于顱外治療方式，因其具有無創、并發癥少等優點，而被臨床廣泛應用。其作為一種非侵入性神經調節方式，可通過低頻、高頻等不同頻率對腦區進行磁刺激治療，從而形成不同的大腦神經環路傳導模式（如抑制和興奮狀態），最后通過這種雙向平衡調節模式來治療精神疾病[1]。有相關研究指出，rTMS 在治療幻聽等精神分裂癥陽性癥狀上，具有良好的效果，且相對藥物治療，不良反應明顯較少，顯示出高療效、低副反應的高獲益比，患者能更好耐受[2]。這也提示我們，針對精神分裂癥的治療，需探討更多元化、多模式的治療策略。本研究2019年1月至2020年12月在泉州市第三醫院就診的120例精神分裂癥患者，針對精神分裂癥認知功能缺損這一臨床治療難點，探討rTMS 對該病患者認知功能的影響，以期為該病的臨床治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月在泉州市第三醫院就診的120例精神分裂癥患者，隨機分為偽刺激組、1 Hz 組、10 Hz 組、θ 短陣快速脈沖刺激（theta burst stimulation，TBS）組，各30例。4組一般資料包括性別、年齡、病史、陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）[3]， 其 中PANSS為一種標準化評定量表，用來評定患者精神癥狀的有無及各項癥狀的嚴重程度，以上一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究方案獲我院醫學倫理委員會批準。

表1 4組一般資料比較

納入標準：符合國際疾病分類第10 版（international classification of diseases，ICD-10）精神分裂癥的診斷標準；遵醫囑服用非典型抗精神病藥物，病情處于穩定期；可配合接受測驗，家屬知曉研究過程，并同意參與，且簽署知情同意書。

排除標準：有酒精、藥物或毒品濫用史；1個月內曾接受過電休克治療；患有其他神經系統疾病（包括精神發育遲滯、顱腦損傷史等）以及嚴重軀體疾病史；研究過程中存在不合作情況；存在視覺、聽覺障礙或其他影響測試正常進行的情況。

1.2 方法

儀器為南京偉思醫療科技股份有限公司生產的型號Magneuro 60經顱磁刺激儀，刺激線圈采用精度較高的“8”字型結構,每周治療5 次，共治療4 周。

1.2.1 偽刺激組

翻轉“8”字型線圈，確保與患者頭部完全貼合，除采用偽刺激參數，余參數及治療時間設置同1 Hz 組。

1.2.2 1 Hz 組

該組予左側背外側前額葉（left dorsolateral prefrontal cortex，L-DLPFC）1 Hz 低頻刺激，強度為110%運動閾值（motor threshold，MT），每串刺激持續5 s，間歇30 s，30串共1 500次刺激，每日治療20 min。

1.2.3 10 Hz 組

該組予以L-DLPFC 10 Hz 高頻刺激，余參數及治療時間設置同1Hz 組。

1.2.4 TBS 組

該組采用TBS 刺激L-DLPFC，刺激基本頻率為5 Hz,強度為80%MT，每間隔200 ms 發放包含3個頻率為50 Hz 短脈沖的短陣刺激，10個短陣刺激構成1個刺激串，間隔8 s 出現1個短陣刺激，400個短陣刺激，共1 200個脈沖，總刺激時間約19 min。

1.3 觀察指標

威斯康星卡片分類測驗（Wisconsin card sorting test，WCST）評分：WCST 用于評價患者的認知轉移、工作極易、抽象概括等認知功能，共128張卡片，用來包括完成測查總應答數、完成分類數、正確應答數等13項認知功能的評定。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 4組治療前后的WCST 評分比較

治療前后，偽刺激組的WCST 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前后，1 Hz 組、10 Hz組、TBS 組的WCST 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，1 Hz 組、10 Hz 組、TBS 組的WCST 評分比較及兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），且TBS 組的評分改善情況優于其他組（P＜0.05），見表2。

表2 4組治療前后的WCST 評分比較（分，±s）

表2 4組治療前后的WCST 評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；WCST 為威斯康星卡片分類測驗，TBS 為θ 短陣快速脈沖刺激

組別 例數 治療前 治療后 t P偽刺激組 30 47.16±15.23 49.53±15.32 1.85 ＞0.05 1 HZ 組 30 46.95±14.92 49.43±18.49a 2.22 ＜0.05 10 HZ 組 30 47.54±16.28 51.48±17.29a 2.32 ＜0.05 TBS 組 30 47.94±15.94 53.29±16.58a 2.12 ＜0.05 F 52.527 58.054 P＞0.05 ＜0.05

2.2 1 Hz 組、10 Hz 組和TBS 組治療前后WCST 評分差值比較

治療前后，1 Hz 組、10 Hz 組和TBS 組的WCST評分差值d 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 1 Hz 組、10 Hz 組和TBS 組治療前后的WCST 評分差值比較（分，±s）

表3 1 Hz 組、10 Hz 組和TBS 組治療前后的WCST 評分差值比較（分，±s）

注：WCST 為威斯康星卡片分類測驗，TBS 為θ 短陣快速脈沖刺激

組別 例數 d（WCST 評分）1 Hz 組 30 2.48±0.58 10 Hz 組 30 3.94±0.38 TBS 組 30 5.35±0.68 F 256.5024 P＜0.05

3 討論

時至今日，尋找精神分裂癥發病機理仍是科研工作者孜孜不倦的追求，但遺憾的是，我們對該病的確切病因仍缺乏實質性認識。研究認為，大腦腦室擴大、前額葉皮層功能減退等大腦神經解剖結構異常，可能是精神分裂癥的病因之一[4]。在精神分裂癥五維癥狀中，由于陰性癥狀、陽性癥狀及認知缺損會對患者社會功能保持造成嚴重影響，故成為臨床治療關注的重點。很多研究在積極揭示認知障礙和陽性、陰性癥狀的關系，但目前仍缺乏一致性結論。有研究認為，認知障礙是精神分裂癥的核心癥狀，并非繼發于陽性、陰性癥狀或者是藥物治療副作用導致，且在患者身上往往可見廣泛、持續障礙[5]；但也有不一致的研究結果，特別是認知障礙隨著陰性癥狀加劇而惡化，提示兩者具有較強相關性[6]。目前，關于精神分裂癥認知功能改善的研究中，除了相關藥物研究外，有越來越多的研究圍繞非藥物治療模式展開[7]。

rTMS 是臨床上非藥物治療的重要手段之一，但目前對于rTMS 改善精神分裂癥患者認知功能缺損的療效，以及如何改善等具體作用機制、參數仍未完全明了，臨床也未能形成一致的循證證據和共識。Escelsior 等[8]和朱麗娜等[9]研究結果的不一致充分說明了進一步探索rTMS 改善認知功能缺損具體機理的必要性。前者研究發現，rTMS 主要通過調節小腦回路改善精神分裂癥患者的認知功能，后者的研究發現在患者小腦蚓部實施TBS 模式rTMS治療后，并不能改善患者的認知功能。此外，有研究探討rTMS 聯合藥物[10-11]、記憶策略訓練[12]、家庭干預[13]等方式治療精神分裂癥患者，均取得了一定的效果。

本研究結果顯示，TBS 組的評分改善情況優于其他組，提示TBS 模式作為一種新的刺激方式，相比常規rTMS 模式具有更好的療效。相關研究提到，TBS 模式能改善人體丘腦及邊緣系統功能，防止海馬體萎縮，促進神經遞質釋放，穩定腦內代謝及神經活動，使大腦功能得到恢復或發展[14]；再者，這種獨特的脈沖模式能對大腦皮層相關區域能產生更強、更持續的誘導作用，產生更長時間的興奮性改變。本研究結果也契合目前的認識，提示TBS 模式rTMS 治療有明顯優勢，在改善精神分裂癥患者認知功能缺損上有良好的臨床應用前景。

綜上所述，TBS 模式作為一種新的刺激方式，其作用模式更符合神經元生物學特點，具有明顯改善患者認知功能缺損的作用。