BNP、CRP水平和T淋巴細(xì)胞亞群百分比變化在慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓中的意義*

張 橋，劉溫娟，王嬋娟，姜 波，郝志敏△

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院，湖北十堰 442000；2.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 201406；3.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 201406

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種由于氣道和(或)肺泡異常而出現(xiàn)的以持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限為特征的常見(jiàn)疾病，通常是由于長(zhǎng)期暴露在有害顆粒或氣體中引起[1]。COPD發(fā)病率逐年增加，全球范圍內(nèi)有近4億患者，并且已成為全球第三大死因[2]。肺動(dòng)脈高壓(PH)是COPD的常見(jiàn)并發(fā)癥，一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，有50%～60%的COPD患者會(huì)繼發(fā)PH，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[3]。眾所周知，右心導(dǎo)管檢查是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)[4]，但因其操作復(fù)雜，且存在潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，在COPD急性加重期則更難檢測(cè)，因此尋找新的 PH診斷指標(biāo)變得越來(lái)越重要。研究顯示B型鈉尿肽(BNP)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)可作為PH標(biāo)志物[5]，同時(shí)有研究顯示，T淋巴細(xì)胞的數(shù)量與肺泡損傷的數(shù)量以及氣流阻塞的嚴(yán)重程度有關(guān)，且T淋巴細(xì)胞在PH炎癥病理生理過(guò)程中起重要作用[6]，然而，T淋巴細(xì)胞能否成為慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓(COPD-PH)的診斷和預(yù)測(cè)指標(biāo)報(bào)道較少，本研究旨在觀察BNP、CRP、T淋巴細(xì)胞水平在COPD-PH患者血清中的變化，探討其在該病發(fā)病早期的臨床診斷意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月至2018年3月在上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院住院治療的COPD患者170例，根據(jù)肺動(dòng)脈壓是否正常分為COPD-PH組(n=80)和COPD組(n=90)。研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)相關(guān)倫理標(biāo)準(zhǔn)。臨床納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有COPD患者在參與本次研究前未進(jìn)行過(guò)相應(yīng)藥物的治療；(2)所有研究均在患者及其家屬的知情同意下進(jìn)行。臨床排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)先天性心臟病、左心疾病、心臟瓣膜病、門靜脈高壓、肺栓塞、特發(fā)性PH及其他疾病引起的PH；(2)睡眠呼吸障礙綜合征；(3)肺炎或者其他部位有急性感染；(4)肺部腫瘤及其他部位有腫瘤者；(5)支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)性疾病 ；(6)肝腎功能不全；(7)結(jié)締組織病；(8)排除近3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)病史的研究對(duì)象。PH的診斷符合歐洲呼吸學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合頒布的PH診治指南里的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：超聲心動(dòng)圖擬診肺動(dòng)脈收縮壓≥40 mm Hg納入肺動(dòng)脈壓增高組(80例)，超聲心動(dòng)圖擬診肺動(dòng)脈收縮壓<40 mm Hg的患者納入肺動(dòng)脈壓正常組(90例)。收集研究對(duì)象的性別、年齡、吸煙、既往病史(糖尿病史、高血壓史)等資料。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 所有研究對(duì)象于入院次日空腹取肘部靜脈血完善BNP、CRP，CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，D-二聚體等檢測(cè)，抽取動(dòng)脈血完善血?dú)夥治霁@得二氧化碳分壓(PCO2)和氧分壓(PO2)數(shù)據(jù)。

1.2.2檢查 肺功能評(píng)價(jià)：采用第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)來(lái)評(píng)價(jià)。檢查儀器為德國(guó)耶格的肺功能儀，型號(hào)：MasterScreen。COPD的診斷依據(jù)為慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)[9]：吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%。超聲心動(dòng)圖：由專業(yè)超聲科醫(yī)師進(jìn)行彩色超聲心動(dòng)圖檢查,測(cè)量收縮期肺動(dòng)脈壓力。使用同一型號(hào)的心動(dòng)超聲儀完成。超聲心動(dòng)圖擬診PH的標(biāo)準(zhǔn)為肺動(dòng)脈收縮壓≥40 mm Hg。

2 結(jié) 果

2.1兩組間臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、吸煙史、糖尿病、高血壓病史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者的臨床實(shí)驗(yàn)室資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果提示：COPD-PH組患者入院時(shí)的BNP、CRP、PCO2值明顯高于COPD組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；COPD-PH組患者CD8+T淋巴細(xì)胞百分比、FEV1%、FEV1/FVC%明顯低于COPD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組人群的臨床資料比較

2.2COPD-PH的危險(xiǎn)因素分析 以BNP、CRP、CD8+T淋巴細(xì)胞、FEV1%、FEV1/FVC作為自變量，將是否發(fā)生COPD-PH作為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BNP、CRP升高，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比、FEV1%降低是 COPD患者發(fā)生PH的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 COPD患者PH危險(xiǎn)因素分析

2.3血清 BNP、CRP對(duì)COPD-PH 的診斷價(jià)值 用于COPD-PH 診斷的ROC曲線分析顯示:血清BNP的曲線下面積為0.727，靈敏度為0.65，特異度為0.68；血清CRP的曲線下面積為0.669，靈敏度為0.63，特異度為0.63。見(jiàn)圖1。

圖1 血清 BNP、CRP對(duì)COPD-PH的診斷價(jià)值

3 討 論

COPD的自然病程以進(jìn)行性呼出氣流減少、呼氣末肺容量增大、低氧血癥、高碳酸血癥所致肺血管床減少，肺血管阻力增加，肺動(dòng)脈血管重塑為特征，逐漸產(chǎn)生PH。PH 是 COPD患者中的常見(jiàn)并發(fā)癥，有研究顯示[10]，50%～60%的COPD患者會(huì)繼發(fā)PH，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[11]，病情進(jìn)展快，預(yù)后差。近年來(lái)，PH研究中靶向治療的迅速發(fā)展增加了患者可選擇的治療方案，使得PH的生存率得到了提高，但仍有進(jìn)步的空間。靶向治療由于納入研究的患者數(shù)量較少且獲益程度不一致，針對(duì)PH的靶向治療的效用仍未得到證實(shí)[12]，靶向治療并沒(méi)有能夠真正改善PH患者的肺血管重塑，因此患者的長(zhǎng)期預(yù)后依然很差[13]，未來(lái)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)，以確定這種廣泛實(shí)施的治療方法的有效性[12]。COPD發(fā)病過(guò)程中常伴多種炎癥細(xì)胞的增加聚集，同時(shí)炎癥因子浸潤(rùn)與PH的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有研究顯示：在PH患者的活檢中，病變血管周圍大量免疫細(xì)胞及炎癥因子浸潤(rùn)，同時(shí)PH血管周圍炎癥的程度與肺血流動(dòng)力學(xué)、血管重塑和臨床結(jié)果相關(guān)[14]。因此炎癥和自身免疫是COPD-PH臨床研究的重點(diǎn)。本研究通過(guò)檢測(cè)COPD-PH患者BNP、CRP、CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞等，旨在探討上述指標(biāo)與COPD-PH的關(guān)系，以及了解BNP、CRP對(duì)COPD-PH的診斷價(jià)值。

本研究顯示，COPD-PH組血清BNP、CRP水平明顯高于COPD組，由于COPD-PH會(huì)引起右室負(fù)荷加重，右心室功能不全，從而促進(jìn)BNP釋放，同時(shí)，釋放的BNP可通過(guò)利尿、利鈉、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)及-醛固酮系統(tǒng)等作用，減少右室負(fù)荷，從而保持心肺循環(huán)穩(wěn)態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)[15]，BNP與肺血管阻力和平均肺動(dòng)脈壓呈正相關(guān)。已有研究已經(jīng)證實(shí)肺血管局部炎癥激活在PH形成中的重要的作用，并通過(guò)對(duì)單純COPD組及COPD-PH對(duì)比研究后發(fā)現(xiàn)：CRP水平與COPD 患者的肺動(dòng)脈壓相關(guān)且與嚴(yán)重程度呈正比[16]，與本研究相符。本研究亦發(fā)現(xiàn)，COPD-PH組血清CD8+T淋巴細(xì)胞水平明顯低于COPD組，由于COPD與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥免疫相關(guān)，活化的CD8+T淋巴細(xì)胞可分化為不同的功能性T淋巴細(xì)胞亞群，而且還可能是由于抗炎細(xì)胞亞群和促炎細(xì)胞亞群之間的失衡，促進(jìn)COPD進(jìn)展，隨著病情的進(jìn)展，肺動(dòng)脈壓力會(huì)逐漸升高[17]。COPD-PH組患者FEV1%、FEV1/FVC%明顯低于COPD組，與既往研究一致[11]。將單因素結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量，納入多因素分析后結(jié)果顯示，BNP、CRP升高、CD8+T淋巴細(xì)胞、FEV1%降低是COPD患者發(fā)生PH的危險(xiǎn)因素。因此研究BNP、CRP水平和CD8+T淋巴細(xì)胞百分比與COPD-PH的關(guān)系，有助于為COPD-PH患者的靶向治療提供新的依據(jù)。本研究對(duì)BNP、CRP用于COPD-PH診斷的價(jià)值進(jìn)行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)CRP、BNP異常升高對(duì)COPD-PH具有診斷價(jià)值，因此，可作為COPD-PH的早期診斷依據(jù)，同時(shí)可為COPD患者的病情的及時(shí)干預(yù)提供臨床依據(jù)，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥。

綜上所述，BNP、CRP水平升高和CD8+T淋巴細(xì)胞百分比降低是COPD患者發(fā)生PH的危險(xiǎn)因素，BNP、CRP水平異常升高可作為診斷COPD患者發(fā)生PH參考指標(biāo)。