首發(fā)抑郁癥伴自殺意念患者大腦功能連接時(shí)間動(dòng)力學(xué)改變

姜 雨，陳 苑，鄭瑞平，韓少強(qiáng)，周冰倩，程敬亮*，李淑英

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科，2.精神科，河南 鄭州 450052)

抑郁癥是常見精神心理疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺失和認(rèn)知功能改變。自殺意念(suicidal ideation, SI)與抑郁癥密切相關(guān)，伴SI的抑郁癥患者治療效果差、療程長，易進(jìn)展為自殺未遂或死于自殺[1]；深入認(rèn)識(shí)伴SI抑郁癥神經(jīng)機(jī)制對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。抑郁癥患者多個(gè)腦區(qū)的大腦半球間或半球內(nèi)連接的異常改變，表明其存在大腦半球內(nèi)整合、半球間交流功能代償或損傷[2-3]。既往研究[3]假設(shè)腦功能連接(functional connectivity, FC)恒定；但近期研究[4]結(jié)果表明，大腦FC可隨時(shí)間而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化 。基于滑窗法、結(jié)合FC密度(FC density, FCD)算法可衡量大腦中每個(gè)體素的動(dòng)態(tài)FC數(shù)目，識(shí)別體素水平中樞分布[5]。目前對(duì)于抑郁癥伴SI患者大腦半球FC動(dòng)態(tài)改變尚不明確。本研究基于動(dòng)態(tài)FCD(dynamic FCD, dFCD)觀察首發(fā)抑郁癥伴SI患者大腦FC的時(shí)間動(dòng)力學(xué)改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2018年2月—2021年5月99例就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的抑郁癥患者，男50例、女49例，年齡12～37歲、中位年齡16歲；受教育年限6～22年、中位年限10年。根據(jù)Beck SI量表中文版(Beck scale for SI-Chinese version, BSI-CV)第4項(xiàng)(您主動(dòng)嘗試自殺的愿望程度為？)和第5項(xiàng)(您希望外力結(jié)束自己生命，即有“被動(dòng)自殺愿望”的程度為？)答案將患者分為SI組(任一項(xiàng)非“否”，n=57)或非SI(non SI, NSI)組(均為“否”，n=42)：SI組男25例、女32例，年齡12～33歲、中位年齡15歲，受教育年限6～22年、中位年限10年；NSI組男25例、女17例，年齡12～37歲、中位年齡16.5歲，受教育年限6～16年、平均(10.17±2.40)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢族、右利手；③首次抑郁發(fā)作，且未曾接受抗抑郁藥治療、電休克治療或經(jīng)顱磁刺激治療；④漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)(Hamilton depression scale 24-items, HAMD-24)≥20分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神疾病；②存在嚴(yán)重軀體或腦器質(zhì)性疾病；③物質(zhì)濫用或依賴史；④MR檢查禁忌證。同期招募48名健康志愿者為對(duì)照組(healthy control, HC)，男24名、女24名，年齡12～27歲、中位年齡15.5歲，受教育年限5～20年、中位年限9.5年；排除標(biāo)準(zhǔn)同上。本研究獲院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2018-KY-88)；檢查前受試者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE 750 3.0T MR掃描儀，8通道頭部線圈。囑受試者仰臥，采集功能MRI(functional MRI, fMRI)，范圍包括顱后窩底至顱頂；參數(shù)：梯度回波-回波平面成像序列，TR 2 000 ms，TE 40 ms，F(xiàn)A 90°，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣64×64，層厚4.0 mm，層間隔0.5mm，層數(shù)32，180個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.3 圖像處理及分析 以基于Matlab平臺(tái)的DPABI軟件進(jìn)行圖像預(yù)處理，包括格式轉(zhuǎn)換、去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)、時(shí)間校正、頭動(dòng)校正(剔除最大位移超過3 mm、角運(yùn)動(dòng)旋轉(zhuǎn)大于3°及平均幀位移值大于0.5 mm者)、空間標(biāo)準(zhǔn)化、去線性漂移、回歸協(xié)變量(包括頭動(dòng)參數(shù)、白質(zhì)信號(hào)和腦脊液信號(hào))及濾波(0.01～0.08 Hz)。

根據(jù)FCD標(biāo)準(zhǔn)差，采用滑窗法量化整個(gè)大腦、大腦半球間及半球內(nèi)dFCD的時(shí)間變異性。以去除小腦的自動(dòng)解剖標(biāo)記模板作為灰質(zhì)模板，設(shè)置窗寬50 TR、步長2 TR[6-7]；首先，計(jì)算每個(gè)窗口中整個(gè)大腦內(nèi)部每個(gè)體素的FCD(以下簡稱全腦FCD)；之后根據(jù)種子體素與目標(biāo)體素的相對(duì)位置將全腦FCD分為對(duì)側(cè)FCD(大腦半球中某一體素與對(duì)側(cè)半球所有體素間的FC數(shù)目，即半球間FCD)和同側(cè)FCD(大腦半球中某一體素與同側(cè)半球其他體素間的FC數(shù)目，即半球內(nèi)FCD)；采用Pearson相關(guān)分析評(píng)估體素間FC，以P<0.05(未校正)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；最后，對(duì)dFCD方差圖進(jìn)行z轉(zhuǎn)化及空間平滑(平滑核為6)。為測(cè)試滑窗法的穩(wěn)定性，分別觀察步長=2 TR時(shí)不同窗寬(30、80 TR)，以及窗寬=50 TR時(shí)不同步長(1 TR)對(duì)dFCD主結(jié)果的影響。

1.4 抑郁癥相關(guān)評(píng)估量表 采用HAMD-24評(píng)估抑郁癥患者抑郁程度，以BSI-CV評(píng)估抑郁癥患者SI及自殺危險(xiǎn)；記錄HAMD-24總分、SI因子分?jǐn)?shù)及自殺危險(xiǎn)因子分?jǐn)?shù)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 SI組、NSI組及HC組受試者年齡、性別及受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，而SI組HAMD-24總分大于NSI組(P<0.05)，見表1。

表1 抑郁癥伴SI、不伴SI患者及健康人一般資料和/或抑郁癥相關(guān)量表評(píng)分比較

2.2 dFCD SI組、NSI組及HC組左側(cè)顳中回的全腦dFCD、右側(cè)額中回/額下回的半球間dFCD及右側(cè)顳中回半球內(nèi)dFCD存在差異(P均<0.05)。事后檢驗(yàn)結(jié)果顯示，SI組左側(cè)顳中回的全腦dFCD方差值高于NSI組和HC組(P均<0.05)，SI組和NSI組右側(cè)額中回/額下回的半球間dFCD方差值均低于HC組(P均<0.05)，且SI組右側(cè)顳中回半球內(nèi)dFCD方差值高于HC組(P<0.05)；見圖1、2及表2。

表2 抑郁癥伴SI、不伴SI患者及健康人dFCD存在顯著差異的腦區(qū)

圖1 SI組、NSI組及HC組dFCD平均方差圖 (下方彩條表示dFCD方差值：暖色表示dFCD方差值較高，冷色表示dFCD方差值較低)

保持步長不變(2 TR)、將窗寬設(shè)置為30或80 TR時(shí)，其半球間dFCD與本研究設(shè)置的窗寬50 TR的主結(jié)果高度一致(GRF校正前、后P均<0.05)；其全腦dFCD和半球內(nèi)dFCD與設(shè)置的窗寬50 TR的主結(jié)果一致性一般(GRF校正前P均<0.05，校正后P均>0.05)。保持窗寬不變(50 TR)、將步長設(shè)置為1 TR時(shí)，全腦、半球間和半球內(nèi)dFCD均與本研究設(shè)置的步長2 TR的主結(jié)果高度一致(GRF校正前、后P均<0.05)。

圖2 SI組、NSI組及HC組dFCD存在顯著差異的腦區(qū)(左，下方彩條表示方差分析F值)及其dFCD方差值差異柱狀圖(右，*表示P<0.05)

2.3 相關(guān)性分析 SI組dFCD存在顯著差異腦區(qū)的dFCD方差值與HAMD-24總分、SI因子分?jǐn)?shù)及自殺危險(xiǎn)因子分?jǐn)?shù)均無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。

3 討論

目前關(guān)于抑郁癥伴SI患者FC的研究多為基于種子點(diǎn)的靜態(tài)FC分析，無法觀察全腦體素水平FC并評(píng)估FC的時(shí)間變異性。而dFCD算法將滑窗法與FCD方法相結(jié)合，可毋須任何先驗(yàn)假設(shè)而衡量大腦中每個(gè)體素的動(dòng)態(tài)FC數(shù)目。既往抑郁癥全腦水平FCD研究[8]結(jié)果顯示，多個(gè)腦區(qū)靜態(tài)FC存在異常改變。

顳中回屬于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，與情緒調(diào)節(jié)、文本和語言處理有關(guān)[9]。有學(xué)者[10]發(fā)現(xiàn)抑郁癥伴SI患者顳中回、顳上回與前扣帶回動(dòng)態(tài)FC顯著增加，且與SI程度呈正相關(guān)；提示抑郁癥伴SI患者易出現(xiàn)情緒處理障礙。亦有研究[11]表明，自殺未遂的抑郁癥患者左側(cè)顳中回局部腦活動(dòng)增加，提示或可根據(jù)左側(cè)顳中回異常激活預(yù)測(cè)抑郁癥患者的自殺傾向。KIM等[12]報(bào)道，伴自殺企圖的抑郁癥患者顳中回厚度顯著降低，這種結(jié)構(gòu)異常可能是其情緒失調(diào)的基礎(chǔ)，并與SI轉(zhuǎn)變?yōu)樽詺⑿袨橛嘘P(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)SI組左側(cè)顳中回的全腦dFCD方差值高于NSI組和HC組，右側(cè)顳中回半球內(nèi)dFCD方差值高于HC組，提示抑郁癥伴SI患者顳中回功能活躍，且FC動(dòng)態(tài)升高可能為對(duì)全腦和半球內(nèi)整合的代償性反應(yīng)。

額中回與持續(xù)注意、工作記憶和認(rèn)知控制功能相關(guān)[13]，參與調(diào)節(jié)和控制沖動(dòng)行為，可將來自外側(cè)眶額皮質(zhì)的信息投射到運(yùn)動(dòng)前區(qū)[14]；該區(qū)域病變可致行為抑制障礙[15]。已有研究[16]表明，抑郁癥患者額中回和額下回局部腦活動(dòng)降低，提示抑郁癥患者可能出現(xiàn)情緒和認(rèn)知控制障礙。SHI等[17]采用基于全腦水平的FC強(qiáng)度(FC strength, FCS)方法觀察抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)左側(cè)額上回及右側(cè)額下回靜態(tài)FCS降低可能為其出現(xiàn)認(rèn)知障礙、情緒失調(diào)和記憶缺陷等癥狀的機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)SI組和NSI組右側(cè)額中回/額下回的半球間dFCD方差值均低于HC組，提示抑郁癥患者存在額中回/額下回半球間交流障礙，據(jù)此推測(cè)其可能出現(xiàn)情緒和認(rèn)知控制功能損傷。

滑窗法可選擇固定長度窗口，沿時(shí)間軸滑動(dòng)而逐點(diǎn)截取信號(hào)，獲得一系列隨時(shí)間變化的FC結(jié)果，進(jìn)而反映FC的時(shí)間變異性。現(xiàn)有dFCD研究[5-6]常將窗寬設(shè)置為50 TR(100 s)，將其用于dFCD分析的穩(wěn)定性和可重復(fù)性均較佳。基于此，本研究選擇窗寬50 TR(100 s)、步長2 TR，并驗(yàn)證了其穩(wěn)定性；但本研究樣本量過小，有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，首發(fā)抑郁癥伴SI患者額、顳葉FC存在動(dòng)態(tài)改變。但本研究樣本量小，未能觀察抑郁癥患者腦dFCD隨病程進(jìn)展而出現(xiàn)的相應(yīng)變化，亦未進(jìn)一步分析不同年齡抑郁癥患者腦dFCD異常改變，有待后續(xù)加以完善。