多層螺旋CT特征聯合模型列線圖鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌

曾顯榮，胡佑威，劉慶玲，黨 鴿，馬 捷*

[1.深圳市人民醫院(暨南大學第二臨床醫學院，南方科技大學第一附屬醫院)放射科，2.神經內科，廣東 深圳 518020]

肺癌是常見惡性腫瘤之一[1], 腺癌為其最常見病理類型[2]。根據國際肺癌研究學會第8版肺癌TNM分期標準[3]，0期肺癌為TisN0M0期腫瘤，即原位癌(adenocarcinoma in situ, AIS)；ⅠA1期肺癌包括T1miN0M0和T1aN0M0期腫瘤，即微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)及浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma, IAC)。第五版胸部腫瘤WHO分類將AIS歸為腺體前驅病變[4]，可隨訪觀察或選擇更小范圍的手術切除治療；而ⅠA1期為浸潤性病變，均應積極手術治療。本研究觀察基于多層螺旋CT(multi-slice spiral CT, MSCT)特征的聯合模型列線圖鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年1月—2022年3月深圳市人民醫院230例肺腺癌患者，男85例，女145例，年齡21～82歲，平均(49.1±12.2)歲； 210例為單發病灶，17例存在2個、3例存在3個病灶；根據病理分期將患者分為0期組(n=83)和ⅠA1期組(n=147，包括112例MIA和35例IAC)。納入標準：①術前胸部MSCT和臨床資料完整；②經手術病理證實為肺腺癌，病理分期為0期或ⅠA1期肺癌分期標準[3]。排除標準：①術前接受放射、化學等抗腫瘤治療；②非原發性肺腺癌。

1.2 儀器與方法 采用GE Optima CT680 64排、Philips Brilliance 16排或Philips iCT 256層MSCT機行胸部平掃。囑患者仰臥，頭先進，于吸氣末采集圖像，范圍自肺尖至肺底；參數：管電壓120 kVp，管電流為自動mAs或130～150 mAs，層厚5 mm；掃描結束重建薄層圖像，層厚1.0～1.5 mm。

1.3 圖像分析 由2名分別具有14年及11年胸部影像學診斷經驗、且不知曉病理結果的主治醫師獨立閱片，調整肺窗圖像窗位均為-600 HU、窗寬均為1 200 HU，分析病灶CT表現，包括結節類型[純磨玻璃結節(pure ground-class nodule, pGGN)、混雜磨玻璃結節(mixed ground-glass nodule, mGGN)或實性結節(solid nodule, SN)]、病灶形態(有無分葉征)、病灶內部結構(有無微血管征、支氣管征、空泡征)、病灶邊緣(有無毛刺征、臍凹征)、瘤肺界面(清楚、模糊)、病灶周圍結構(有無血管集束征、胸膜凹陷征)及病灶密度(最大密度、最小密度、平均密度)；存在多發病變時，以體積最大或分期最高者為靶病灶；意見分歧時經討論達成一致。

由1名具有16年工作經驗的主管技師于薄層CT圖像上逐層勾畫病灶輪廓，獲得其最大徑、最小徑和體積；測量mGGN實性成分最大徑，計算腫瘤實性成分占比(consolidation tumor ratio, CTR)，CTR=實性成分最大徑/腫瘤最大徑×100%。由上述具有14年工作經驗的主治醫師對測量結果進行復核后確認。

1.4 統計學分析 采用SPSS 24.0軟件及R軟件(4.1.1)進行統計分析。以Kolmogorov-Smirnov檢驗分析計量資料的正態性，符合者以±s表示，不符合者以中位數(上下四分位數)表示，組間行獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。以χ2檢驗比較計數資料。采用二元logistic回歸分析針對差異有統計學意義的參數篩選肺腺癌分期的獨立影響因子，并建立聯合模型，獲得其預測概率值。以“pROC”程序包繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve, AUC)，評估獨立影響因子及聯合模型鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌的效能；以Z檢驗比較其AUC的差異。應用“rms”程序包基于獨立影響因子構建聯合模型列線圖，以BootsWap法繪制其校正曲線(設置重復抽樣次數為500)，以“rmda”程序包行臨床決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)，驗證聯合模型列線圖的效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析 0期與IA1期組間患者性別及病灶空泡征、胸膜凹陷征差異均無統計學意義(P均>0.05)，其余參數差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表1及圖1、2。

表1 0期與ⅠA1期肺腺癌患者一般資料及病灶CT表現比較

圖1 患者男，31歲，右肺腺癌(0期組) A.胸部軸位平掃CT圖示右肺上葉后段pGGN(箭)，形態規則，其內密度較均勻，無分葉及微血管征，瘤-肺界面清楚(左下角為放大圖像)； B.病理圖(HE,×100)示腫瘤細胞沿肺泡貼壁生長，未突破基底膜 圖2 患者女，45歲，右肺腺泡型IAC(ⅠA1期組) A.胸部軸位平掃CT圖示右肺上葉尖段mGGN(箭)，可見微血管征、毛刺征、臍凹征、血管集束征及胸膜凹陷征； B.病理圖(HE,×100)示腫瘤細胞突破基底膜在間質內彌漫性浸潤生長，促纖維形成反應明顯，未累及神經、脈管及胸膜

2.2 logistic回歸分析及建立模型 病灶分葉征[OR=4.28，95%CI(1.21,15.07)，P=0.02]、微血管征[OR=2.55，95%CI(1.03,6.31)，P=0.04]、臍凹征[OR=7.02，95%CI(1.08,45.61)，P=0.04] 、最小密度[OR=1.01，95%CI(1.00,1.02)，P<0.01]及CTR[OR=1.15，95%CI(1.01,1.30)，P=0.03]為肺腺癌分期的獨立影響因子，據此獲得聯合模型：logit(P)=3.95+0.01×最小密度+1.61×CTR+1.53×分葉征+0.93×微血管征+1.73×臍凹征；其中分葉征、微血管征及臍凹征均定義為陽性=1，陰性=0。

2.3 聯合模型的診斷效能 ROC曲線顯示聯合模型鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌的AUC為0.876，高于分葉征、微血管征、臍凹征、最小密度及CTR(Z=4.99、7.41、7.66、4.65、5.70，P均<0.01)。見表2及圖3。

圖3 獨立影響因子及聯合模型鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌的ROC曲線

表2 獨立影響因子及聯合模型鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌的效能

基于獨立影響因子構建聯合模型列線圖(圖4)以可視化聯合模型；校正曲線(圖5)顯示預測概率曲線與標準曲線非常接近，聯合模型鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌準確率達0.80，一致性指數為0.88，平均絕對誤差為0.01，提示模型校準度及區分度良好。DCA顯示，閾值為0.2～0.9時，聯合模型的臨床凈效益均高于單一獨立影響因子(圖6)。

圖4 基于獨立影響因子獲得的聯合模型列線圖，將各影響因子的得分相加，得到總分值，獲得鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌的預測值

圖5 聯合模型校準曲線

圖6 聯合模型DCA圖 “全”代表所有患者均為ⅠA1期肺腺癌；“無”代表所有患者均為0期肺腺癌

3 討論

對于0期與ⅠA1期肺腺癌的治療方式不同，鑒別二者診斷對臨床治療決策具有重要意義。0期肺腺癌表現為腫瘤沿肺泡壁貼壁生長而未侵及間質；ⅠA1期肺腺癌表現為腫瘤突破肺泡基底膜，并有不同程度浸潤[5]；二者MSCT表現存在部分重疊，但仍有所差異[5]。本研究基于MSCT特征構建列線圖，以鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌。

本研究發現，分葉征、微血管征、臍凹征、最小密度及CTR為肺腺癌分期(0期與ⅠA1期)的獨立影響因子。ICHINOSE等[6]報道，病灶最大CT值(截距-300 HU)為肺腺癌浸潤性的獨立預測因子；本組中，最小密度(截距-791 HU)為獨立影響因子。mGGN實性成分與腫瘤浸潤程度密切相關，病灶CTR值越大，則惡性可能性越大、浸潤性越強[7]。SN常見于體積較大的晚期肺腺癌，本研究納入病例均為病灶體積較小的較早期肺腺癌，SN占比較低。分葉征及臍凹征的形成機制相似，是因腫瘤生長過程中各個方向的生長速度不同[8]，病灶內纖維瘢痕收縮或侵犯鄰近胸膜而形成[9]，多見于體積較大或較晚期肺腺癌。本研究ⅠA1期組分葉征或臍凹征發生率顯著高于0期組，且可見于部分體積較小且不靠近胸膜的病灶，系早期肺腺癌生長過程中局部受到鄰近小葉間隔、纖維條索或血管阻擋而形成[10]，即早期肺腺癌亦可出現分葉征及臍凹征。微血管征指病灶內血管穿行、增粗、扭曲、聚攏、連接等異常改變[11]，腫瘤生長過程中釋放血管內皮生長因子可誘導血管生成[12]；腫瘤內纖維化是血管扭曲的主要原因，隨著腫瘤體積增大，腫瘤內血流量增加導致血管擴張增粗[13]。本研究ⅠA1期組微血管征發生率高于0期組。總之0期與ⅠA1期肺腺癌MSCT表現存在一定差別，不能僅強調某單一CT征象，而需綜合分析其各項特征加以鑒別。

本研究基于獨立影響因子構建鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌聯合模型，并以列線圖將其可視化，聯合模型的校準度良好，其診斷的AUC為0.88，高于單一獨立影響因子；且閾值為0.2～0.9時，聯合模型的臨床凈效益均高于單一獨立影響因子，提示其診斷效能較高，可有效鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌。

綜上，基于MSCT特征聯合模型列線圖可有效鑒別0期與ⅠA1期肺腺癌，為臨床診療提供影像學依據。但本研究為單中心回顧性研究，未以外部數據對模型進行驗證，有待擴大樣本量、納入更多相關因素行多中心前瞻性研究，進一步驗證模型的效能。