中醫藥治療膿毒癥心肌損傷臨床療效Meta 分析

趙 娜 王艷鵬 潘振亞 鄧 旻

膿毒癥是臨床常見的急危重癥，可引起膿毒性休克、多臟器功能衰竭等并發癥[1]。在膿毒癥諸多并發癥之中，心肌損傷是其最常見的并發癥之一，且此類患者往往預后欠佳[1-2]。目前臨床上對于膿毒癥心肌損傷多采用對癥支持治療方案為主，臨床療效并不是十分理想[3]。因此，如何提高膿毒癥心肌損傷患者的生存率及治愈率成為當前研究較迫切的問題。目前國內關于中西醫結合治療膿毒癥心肌損傷臨床研究較前明顯增多，但試驗結果療效不一。本研究對中醫藥治療膿毒癥心肌損傷療效進行系統評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 英文以“Traditional Chinese medicine、Sepsis cardiomyopathy”為檢索詞，中文以“中醫藥、膿毒癥、心肌損傷”等為檢索詞，通過主題詞及自由詞的檢索方式，計算機檢索PubMed 數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）和維普數據庫（VIP）公開發表的文獻。上述所有數據庫的檢索時間均為2015 年1 月1 日至2021 年10 月1 日。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準（1）研究類型：所有關于中醫藥治療膿毒癥心肌損傷的隨機對照試驗（RCT）和半隨機對照試驗；（2）研究對象：納入的患者符合文獻所在時期制定的關于膿毒癥的診斷標準，患者的年齡、性別、種族不限。（3）干預措施：治療組為在西醫常規治療方法上加用中醫藥治療（中藥湯劑、中成藥或者中藥注射液），對照組為單純使用西醫常規治療方法或者加用同等劑量安慰劑。（4）結局指標：應至少包括下列指標中一項數據，①28 d 病死率，②住重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）時間、③急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ評分），④心肌壞死標記物（troponin I，TNI），⑤腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），⑥左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）等。

1.2.2 排除標準 研究對象為膿毒癥但需要手術干預的患者的文獻；實驗數據或結果不全的文獻；僅能查閱摘要且聯系作者未提供相關數據的文獻；同一作者或者單位多個文獻研究相似的隨訪區間及相同的目標結果時，納入數據更全面或者文獻質量更好的文獻。

1.3 資料提取和文獻質量評價 通過上述檢索可得到初步文獻，由兩位研究者分別閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，然后將剩下的文獻經過閱讀全文判定是否符合要求，得到最終所符合條件的文獻。兩名評價者相互交叉核對篩選試驗的結果，如有結果分歧則通過互相討論解決或請第三位評價者協商討論，決定其是否納入，然后提取相應的實驗數據。由兩位質量評價員分別按照Cochrane 系統評價員手冊5.1 版質量評價標準[4]進行文獻質量評價。

1.4 統計學方法 使用RevMan5.3 軟件對資料進行Meta 分析。連續變量主要用加權均數差WMD 為合并統計量；二分類變量用比值比（odds ratio，OR）表示療效分析效應量，同時用95%可信區間（confidence intervals，CI）表示各效應量。首先使用χ2檢驗對研究進行異質性評價，若P≥0.1、I2≤50%，則使用固定效應模型；如果P＜0.1、I2＞50%，提示各研究間存在異質性，則要對研究間異質性的來源進行分析。如果沒有找到臨床和方法學的異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析，并對分析結果進行解釋。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經過計算機檢索上述數據庫，共檢索出541 篇文獻，然后通過閱讀題目、文章摘要以排除有重復的文獻370 篇，剩余171 篇，再排除非臨床試驗類文獻76 篇，對剩下95 篇文獻進行閱讀全文，排除不符合要求的文獻79 篇，最終總共納入了16 篇文獻，全部為中文文獻。

2.2 納入文獻的基本情況及質量學評價 共納入16 篇中文文獻，包括1047 例患者，其中治療組526例，對照組521 例，治療組及對照組患者性別、年齡等一般資料差異無統計學意義，具有可比性。結局指標中，有12 篇文獻報道了TNI[5-7，9-10，13-14，16-20]，有4 篇報道了住ICU 時間[5，8，13，17]，有6 篇報道了28 d 死亡率[5，8，12-13，15-16]，有7 篇報道了BNP 指標[6-7，10-11，14，17，20]，有8 篇報道了LVEF 值[6-9，12-13，17-18]，有6 篇報道了APACHEⅡ評分[11，15-18，20]；納入文獻的基本情況見表1。在所有納入的文獻中，有11 篇文獻[5-7，9-12，14-17]按照隨機數字表法進行分配，有1 篇[13]采用信封法，1 篇[18]采用抽簽法，均被評價為低風險；有3 篇[8，19-20]未提及具體隨機分配方法，評為風險不清楚；納入的16 篇文獻均沒有闡述隨機分配隱藏方法、盲法及結局評價者盲法，均評為風險不清楚；有3 篇文獻[12-13，20]報道的對照組與治療組納入病例數不相同，數據缺失情況不詳，評為風險不清楚；所納入的文獻結局指標與初始計劃的研究項目指標相同，并未發現有遺漏；納入16 篇文獻均未提及其他偏倚情況，評為風險不清楚。見圖1。

表1 納入文獻基本情況

2.3 Meta 分析

2.3.1 28 d 病死率 對6 篇文獻報道的中醫藥干預膿毒癥心肌損傷患者28 d 病死率進行分析，共納入409 例患者，其中治療組204 例，對照組205 例。異質性分析提示P=0.78，I2=0%，選取固定效應模型，進行Meta 分析結果顯示，治療組較對照組可減少膿毒癥心肌損傷患者28 d 病死率[OR=0.56，95%CI[0.36，0.88]，P=0.01]。見圖2。

2.3.2 住ICU 時間 對4 篇文獻報道的中醫藥干預膿毒癥心肌損傷患者住ICU 時間進行分析，共納入230 例患者，其中治療組116 例，對照組114 例。異質性分析提示P=0.0006，I2=83%，選取隨機效應模型，進行Meta 分析結果顯示，治療組較對照組可減少膿毒癥心肌損傷患者住ICU 時間[MD=-2.70，95%CI[-4.88，-0.52]，P=0.02]。見圖3。

2.3.3 APACHEⅡ評分 對6 篇文獻報道的中醫藥干預膿毒癥心肌損傷患者APACHE Ⅱ評分進行分析，共納入574 例患者，其中治療組290 例，對照組284 例。異質性分析提示P＜0.00001，I2=84%，選取隨機效應模型，進行Meta 分析，結果顯示，治療組較對照組可減少膿毒癥心肌損傷患者APACHEⅡ評分[MD=-4.38，95%CI[-5.83，-2.93]，P＜0.00001]。見圖4。

2.3.4 TNI 對12 篇文獻報道的中醫藥干預膿毒癥心肌損傷患者TNI 進行分析，共納入758 例患者，其中治療組383 例，對照組375 例。異質性分析提示P＜0.00001，I2=99%，選取隨機效應模型，進行Meta 分析結果顯示，治療組較對照組可降低膿毒癥心肌損傷患者TNI 值[MD=-0.35，95%CI [-0.51，-0.19]，P＜0.0001]。見圖5。

2.3.5 BNP 對7 篇文獻報道的中醫藥干預膿毒癥心肌損傷患者BNP 進行分析，共納入448 例患者，其中治療組227 例，對照組221 例。異質性分析提示P＜0.00001，I2=83%，選取隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，治療組較對照組可降低膿毒癥心肌損傷患者BNP 值[MD=-147.02，95%CI[-196.81-97.23]，P＜0.0001]。見圖6。

2.3.6 LVEF 值 對8 篇文獻報道的中醫藥干預膿毒癥心肌損傷患者LVEF 值進行分析，共納入445例患者，其中治療組222 例，對照組223 例。異質性分析提示P＜0.00001，I2=77%，選取隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，治療組較對照組可增加膿毒癥心肌損傷患者LVEF 值[MD=6.19，95%CI[3.55，8.84]，P＜0.0001]。見圖7。

2.3.7 發表偏倚分析 對納入的研究進行倒漏斗圖分析，結果如圖8 所示，從圖中可以看出漏斗圖兩邊欠對稱，說明納入的文獻之間可能存在發表偏倚。

3 討論

膿毒癥心肌損傷產生機制較為復雜，目前尚未完全明確，主要考慮與炎癥反應、線粒體損傷、心肌細胞凋亡等因素有密切關聯[21]，治療方法主要是干預炎癥反應、減輕線粒體損傷及改善心肌重構等，但由于其病理生理機制復雜，減輕心肌損傷的方法局限，需要繼續探索其他治療膿毒癥心肌損傷行之有效的方法。

中醫雖然并無膿毒癥名稱，但是根據其臨床表現可歸屬于中醫“熱病”“臟竭”等疾病范疇。對于膿毒癥病因病機，王今達等[22]認為，主要與熱毒、血瘀、正虛相關。熱為陽邪，熱毒侵入人體，迫津外泄，傷津耗氣，臟器筋脈失養，陰陽失調，擾亂心神；血瘀即血液運行不暢，或因于氣，或因于邪，氣機因之不利，經脈失于疏通，氣血失于調達和暢，血滯成瘀，痹阻心脈；素體虛弱，稟賦不足，邪毒壅盛，正邪交爭，氣血陰陽虧虛，以致心神失養。隨著病情演變臨床上常可出現毒熱熾盛、敗血阻滯、急性虛證三大證型，可采用清熱解毒、活血化瘀、扶正固本等治法。研究表明，中醫藥（包括湯劑、注射液、顆粒劑、散劑等）可以通過減少炎癥因子的表達、清除氧自由基、增加心肌細胞鈣離子釋放、改善心肌能量代謝等途徑改善膿毒癥心肌損傷，如參附注射液具有益氣回陽固脫之功效，可減少心肌細胞凋亡、保護線粒體功能、改善微循環[23]；升降散可負反饋調節Toll 樣受體4/核因子κB 信號通路，減輕炎癥反應以降低心肌損傷[24]；舒血寧注射液可下調膿毒癥心肌損傷大鼠血腫瘤壞死因子-α 與白介素-1β 的含量，減少內毒素釋放，減輕心肌損傷[25]。同時臨床實際應用中醫藥治療膿毒癥心肌損傷亦取得良好的療效[26]。

本次研究總共納入16 篇文獻進行Meta 分析，結果表明中醫藥可降低膿毒癥心肌損傷患者28 d 病死率及住ICU 時間，減輕APACHEⅡ評分，增強心肌收縮力，提高LVEF 值，減少心肌損傷，降低TNI 及BNP 值。

本次Meta 分析仍有許多不足之處：（1）所納入的文獻質量較低，如所有文獻均未對分配隱藏、盲法等進行詳細描述，同時大多數文獻亦未對失訪、脫落及不良反應情況進行說明；（2）納入的文獻樣本量較小，缺乏大樣本的隨機對照研究；（3）所納入的文獻均為中文文獻，結果可能存在偏倚。因此，以本Meta分析結果還需要通過大量高質量、大樣本、前瞻性RCT 予以進一步證實。