胰腺癌合并腫瘤溶解綜合征1例及文獻復習

田宏 郭曉鐘 李宏宇 初曉麗 關琦 劉娟

1沈陽市第四人民醫院腫瘤內科，沈陽 110030；2中國人民解放軍北部戰區總醫院消化內科，沈陽 110030

【提要】 腫瘤溶解綜合征可發生于各種腫瘤治療后，尤以對化療敏感的血液系統及實體腫瘤惡性腫瘤較為常見，病死率較高。腫瘤溶解綜合征主要臨床表現為高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥和低鈣血癥，并伴有腎功能不全、代謝性酸中毒等癥狀。腫瘤溶解綜合征的早期預防對降低病死率非常關鍵，確診后應立即開始專科治療。胰腺癌合并腫瘤溶解綜合征發生率低，本文報道1例胰腺癌經化療后確診為腫瘤溶解綜合征患者，并進行相關文獻復習。

腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome，TLS)的概念最早由Cohen等[1]提出。它是各種原因導致的腫瘤細胞大量溶解和破壞，并快速釋放細胞內容物，引起代謝異常、代謝產物蓄積和電解質紊亂等的一種嚴重的代謝紊亂綜合征。臨床上多以高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥和腎功能不全為主要特征，也可發生心律失常、癲癇發作、痙攣和猝死等，可以出現一個或多個并發癥，若未及時發現和診治，患者病死率較高。TLS可發生于各種腫瘤治療后，尤以對化療敏感的惡性腫瘤較為常見，包括白血病、淋巴瘤(Burkitt′s淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)和某些上皮來源的實性腫瘤(小細胞肺癌、晚期乳腺癌、胰腺癌等)[2]，這些腫瘤患者在接受化療后可能出現腫瘤細胞大量崩解的現象[3]，其病情迅速進展且不易被發現。因此，TLS的早期診斷及預防治療對減少腫瘤治療相關病死率有重要意義。沈陽市第四人民醫院腫瘤內科收治1例胰腺癌患者內科化療后確診TLS患者，現結合相關文獻，報告如下。

一、病例資料

患者女，41歲。因“間斷腹痛半年，加重1周”入院。胸部+腹部增強CT見胰頭占位，周圍滲出改變，胰體增粗；肝內多發占位病變，提示牛眼征；雙肺內多發結節，左側胸腔積液；腹膜后、雙側盆壁、腸系膜內及腹股溝區多發腫大淋巴結。入院體檢：體溫：36.5℃，脈搏77次/min，呼吸18次/min，血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。輕度貧血貌，鞏膜無黃染。右肺呼吸音弱，心臟聽診無異常，腹軟，肝臟肋下似可觸及邊緣。血常規：WBC 11.5×109/L，Hb 105 g/L，PLT 400×109/L；生物化學指標：ALT 16 U/L, TBil 4.2 μmol/L，DBil 1.7 μmol/L，AST 37 U/L，LDH 1 000 U/L，BUN 8.52 mmol/L，血肌酐61 μmol/L，血鉀4.24 mmol/L，血鈉143 mmol/L，血鈣2.52 mmol/L，血磷1.21 mmol/L，ALP 60 U/L；尿液檢查：pH 5.50，酮體(-)，蛋白質(+)，尿膽原(-)；便常規+潛血(-)。心電圖：竇性心律。為明確診斷，先行肝結節穿刺活檢，經病理檢查及免疫組織化學染色，診斷為胰腺導管腺癌肝轉移。完善相關檢驗及檢查后，向患者及家屬告知相關診療方案，簽字后給予GP方案化療：吉西他濱注射液1.4 g，第1、8天；白蛋白紫杉醇注射液 180 mg，第1、8天。第1天化療后48 h，患者出現嗜睡、呼吸困難、面色蒼白。急查血WBC13.5×109/L，Hb 102 g/L，PLT 369×109/L，ALT 10U/L，TBil 4.3 μmol/L，DBil 2.1 μmol/L，AST 25 U/L，LDH 838 U/L，BUN 27.39 mmol/L，肌酐167 μmol/L，血鉀5.0 mmol/L，血鈉144 mmol/L，血鈣2.62 mmol/L，血磷2.67 mmol/L，ALP 66 U/L；尿液檢查：pH 5.0，酮體(-)，蛋白質(1+)，尿膽原(-)；便常規+潛血(-)。心電圖示竇性心動過速。即停止后續第8天化療，同時結合患者病史、癥狀、體征及用藥后出現相關癥狀，不除外急性TLS診斷。立即給予吸氧、心電監測、增加靜脈補液量，給于甘露醇脫水、呋塞米利尿、靜脈應用地塞米松、堿化尿液、別嘌呤醇等對癥搶救治療。第10天患者癥狀逐漸改善，20 d后血常規、生物化學指標恢復至化療前水平。治療過程中觀察患者癥狀、體征變化，監測實驗室指標，患者病情無反復。

二、文獻復習

以“腫瘤溶解綜合征”、“胰腺癌”為檢索詞在萬方數據庫、中國知網檢索，同時以“tumor lysis syndrome”、“pancreatic cancer”為關鍵詞在PubMed數據庫檢索，剔除重復及臨床資料不詳病例，最后納入文獻7篇、7例，加上本組1例共計8例。

三、結果

1．臨床表現：8例患者均確診為胰腺癌，其中男性3例，女性5例，年齡40～76歲。5例接受吉西他濱注射液化療，治療后3 d內發生TLS，3例未接受化療，自發性發生TLS。主要癥狀：腹痛2例；乏力3例；惡心、嘔吐2例；呼吸困難3例；腎功能衰竭2例；體重減輕1例；無尿2例。

2．實驗室檢查及治療：8例患者均伴有血肌酐水平升高，血鉀、血磷、血鈣顯著升高，多數患者伴有血LDH水平升高(表1)。

3．治療及隨訪：8例患者中2例次進行靜脈補液，5例次接受別嘌呤醇治療，2例次接受聚苯乙烯鈉治療，2例未提及治療過程。2例患者發生腎功能衰竭，4例快速死亡，2例未提及。本例患者經過治療，癥狀改善出院，目前仍在隨訪中。

表1 8例腫瘤溶解綜合征患者臨床特征

討論

TLS常見于生長指數高、對化療藥物比較敏感的惡性腫瘤患者，可見于惡性淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、急性淋巴細胞性白血病、急性粒細胞白血病和慢性粒細胞白血病加速期等血液系統惡性腫瘤；還可見于小細胞肺癌，晚期乳腺癌、胰腺癌、結腸癌、前列腺癌等實體腫瘤[11]，發生率低于血液系統腫瘤。化療是導致該病發生的主要因素，也有無任何誘因而發生TLS者，稱之為自發性TLS(STLS)。腫瘤負荷過重或敏感化療1～7 d后較易發生該病，這取決于腫瘤細胞數目、溶解速度和腫瘤對化療的敏感度，以及患者的基礎腎功能狀態；化療前血尿酸水平高、有脫水表現等也易誘發該病[12-13]；腫瘤分期越晚，發生該病的可能性越大。有文獻報道該病于放射治療[14]、皮質類固醇激素治療[15]、發熱等誘發因素出現之后發生；化療誘導發病的大多數患者都接受了2種或2種以上化療藥物治療；該病在各年齡段均可發病，不存在種族和性別傾向性[16]。本例患者分期為Ⅳ期，有廣泛浸潤和轉移，對化療敏感，發生于腫瘤化療后48 h之內。

腫瘤細胞死亡包括細胞凋亡和細胞壞死。細胞凋亡通過主動清除多余的、衰老的、無功能的、分化功能與機體不相適應的細胞以及潛在的危險細胞等發揮特有的功能，在生物體的進化、內環境的穩定以及多個系統的發育中起著重要的作用。大部分化療藥物就是通過誘導細胞凋亡而清除腫瘤細胞的。常用的化療藥物如烷化劑、蒽環類、抗代謝類以及激素類等都引起細胞凋亡。細胞壞死是細胞受到強烈的化學、物理因素或嚴重的病理性刺激引起細胞無序變化的死亡過程。當腫瘤細胞高度敏感或化療藥物濃度超過一定界值時，會導致大量細胞壞死，其代謝產物和細胞內的部分有機物質釋放后進入血液，引起明顯的代謝紊亂和電解質紊亂，最終導致TLS的發生。

TLS典型臨床表現為高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥和低鈣血癥(三高一低)，并伴有腎功能不全、代謝性酸中毒等其他癥狀。患者可出現乏力、大汗、疲勞、呼吸加深加快、惡心、嘔吐、納差、嗜睡、昏迷、肌肉痙攣或抽搐，或原有癥狀急劇惡化及出現各種代謝紊亂的相應表現如少尿、無尿、尿混濁、腎絞痛、抽搐、心律失常(嚴重者導致心臟停博)等。

TLS發生時，由于大量的腫瘤細胞迅速溶解，造成多種電解質紊亂和器官功能衰竭：(1)高鉀血癥。大部分鉀離子存在于細胞內，腫瘤細胞溶解后鉀離子大量釋放到細胞外，引起高鉀血癥；代謝性酸中毒，使K+-H+交換增加，未裂解的細胞中鉀離子也可大量進入細胞外，引起高鉀血癥；腎功能不全使鉀排出減少也可導致高鉀血癥。高鉀血癥嚴重者可導致心律失常，甚至心臟驟停。(2)低鈣血癥、高磷血癥。腫瘤細胞溶解后，大量的無機鹽釋放導致高磷血癥，因血中鈣磷乘積是一個常數，血磷增高多伴有低鈣血癥。而磷酸鈣在腎小管的沉積又會加重腎功能衰竭癥狀；低鈣可導致抽搐或意識障礙等嚴重表現。(3)高尿酸血癥。人體內尿酸有兩個來源，一是從核酸和氨基酸分解而來；二是從食物中核苷酸分解而來。化療后，大量腫瘤細胞溶解，核酸分解而使尿酸生成大大增多，尿酸以游離尿酸鹽形式隨尿排出。腎排泄尿酸有賴于腎小球過濾、近曲小管分泌和重吸收，其等電點為5.14，達等電點時，尿酸幾乎以游離形式存在和排出，若大量尿酸可致集合管腔內pH值降低，當腎臟不能清除過多尿酸時，尿酸則以尿酸結晶的形式存在而很少溶解，可沉積在腎遠曲小管和集合管、腎盂、腎盞及輸尿管形成結晶，導致腎小管堵塞而引起腎功能衰竭，表現為少尿、無尿及迅速發展的氮質血癥，如不及時處理，病情惡化可危及生命。(4)急性腎功能不全。急性腎功能不全是TLS最嚴重的并發癥，也可導致死亡。個別患者需要進行血液透析治療。發生腎功能不全與離子紊亂、血容量減少以及尿酸結晶或磷酸鈣沉積堵塞腎小管導致腎功能急性損害均有關，是多因素引起的并發癥。

目前TLS的分級與診斷標準無國際統一共識，多采用Cairo和Bishop提出的H-G分型，分為TLS實驗室診斷標準(LTLS)和臨床診斷標準(CTLS)兩種[17]。LTLS是指治療(化療)開始的3 d前或7 d后出現下列2個或以上的異常指標：(1)尿酸≥ 476 μmol/L(或8 mg/dl)或增加25%；(2)血鉀≥6.0 mmol/L(或6 mg/L)或增加25%；(3)血磷，兒童≥2.1 mmol/L或成人≥1.45 mmol/L或增加25%；(4)血鈣≤1.75 mmol/L或減少25%。CTLS是指在LTLS基礎上合并以下1項或以上臨床表現：急性腎功能衰竭(血肌酐≥1.5倍年齡校正的正常上限)、心律失常、癲癇發作、猝死。但是這個定義一直存在爭議，有研究報道腫瘤細胞快速增殖及體積迅速增大[18]的惡性腫瘤患者在接受放療或其他治療時也可能導致TLS的發生。2004年，Cairo-Bishop修改了H-G分型，并重新定義了LTLS和CTLS ，進行了分級(表2)[16]。

表2 Cairo-Bishop臨床TLS分級標準

TLS的早期預防對降低病死率非常關鍵。發生TLS的高危因素主要從患者基礎條件、疾病因素、治療因素3方面考慮[19]：如患者治療前是否有低血容量、低鈉(實體瘤)、腎損害、高尿酸等基礎性疾病；病理類型為Burkitt淋巴瘤、淋巴母細胞瘤、彌漫大細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和對治療有高反應或增殖率高的實體腫瘤等；腫瘤負荷大(>10 cm巨塊腫瘤)、全身廣泛轉移病變、LDH>2倍正常上限或WBC>25×109/L等。TLS多見于對化療藥物比較敏感的惡性腫瘤患者，常于聯合化療后發生，也可出現在單一細胞毒藥物或激素治療。應用順鉑、阿糖胞苷、依托泊苷和甲氨蝶呤等強烈化療藥物需引起注意。同時應密切監測LDH、尿酸、鈉、鉀、鈣、磷、尿素氮、肌酐等指標。化療前24～48 h給予大劑量水化(1 000～2 000 ml/d液體)、口服別嘌呤(300～600 mg/d)、堿化尿液等均能預防或減少TLS的發生[20]。

TLS一經確診應立即開始專科治療，主要是積極對癥治療，若出現高鉀血癥(化療后的12～24 h易出現)，應及時給予葡萄糖酸鈣拮抗鉀離子對心肌的毒性；為促進鉀離子向細胞內轉移，可給予高滲葡萄糖加入胰島素治療降低血鉀；及時糾正水、電解質紊亂及治療急性腎功能衰竭；降低尿酸等。 本例患者經過糾正電解質紊亂和改善腎功能等積極治療措施，預后良好。

綜上所述，對于TLS，臨床醫師需加強高危因素的識別，對化療患者需要監測相關指標；繼往有腎功能不全病史的患者或治療前不明原因血磷和血尿酸水平均增高的患者需警惕TLS的發生；化療期間出現電解質紊亂患者，應每4～6 h監測離子等指標。早期發現及有效治療是減少TLS相關死亡風險的重要舉措，值得腫瘤及非腫瘤專業醫師的高度重視。

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