超聲內鏡技術在超級微創切除術中的應用價值與機遇

李金平，柴寧莉，令狐恩強

（解放軍總醫院第一醫學中心 消化內科醫學部，北京 100853）

“超級微創”（super mininally invasive surgery,SMIS）理念于2016年由令狐恩強教授提出[1]，是指對需要手術干預的疾病或長期藥物治療不理想的疾病，在保留人體器官結構完整性的基礎上，切除病變或祛除病患，達到治愈疾病目的的手術。不同于傳統外科和微創外科，其總體原則是基于保持人體解剖結構不變的情況下祛除疾病，實現了最佳的預后（病變的治愈性切除、器官組織學和功能完整性的保留），進而最大程度保持患者生活質量和生存時間不受影響，其術式包括切除術、切開術、引流術、抗反流術、閉合術、皮膚移植術等，而超級微創切除術是其最重要的術式。超聲內鏡（endoscopic ultrasound, EUS）集成了超聲波與內鏡兩種功能，利用高頻超聲探頭通過內鏡全面觀察消化道管腔情況，繼而明確病變位置與結構，并對病變部位進行超聲掃描，從而獲取浸潤范圍與病變起源等一系列信息，同時生成周邊組織的圖像[2]。EUS 在超級微創的內鏡手術4 大通道（消化管道單通道、多腔隙雙通道、隧道技術通道、穿刺通道）[3]中均得以個體化、合理化的應用，尤其在消化道上皮源性病變和非上皮源性病變治療中體現了其應用價值。目前并沒有文獻對消化內鏡超級微創切除術中EUS 的應用進行全面梳理，該文擬介紹常見消化道疾病輔助EUS 診斷的具體情況。

1 EUS 在消化道單腔通道超級微創手術中的應用

消化道單腔通道術式是指只通過消化道自然腔道（口、肛門、十二指腸乳頭、闌尾管等）進行相關手術，包括內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection, EMR）、內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection, ESD）等，使更多的消化道早癌及癌前病變可以經內鏡下超級微創治療，保留完整器官，減少外科手術術后并發癥等，提高患者生活質量。然而，針對病灶行相應手術前，應盡可能準確地明確病灶的性質、大小、良惡性，以及評估病灶轉移情況。EUS 技術的不斷進步，成為了評估病灶的理想手段，在上消化道占位性病變（食管癌、胃癌、結直腸癌）的診治中越來越有優勢，尤其是對惡性腫瘤所侵及管壁層次的分析，更使得消化道早癌早診早治事半功倍。

1.1 食管癌

食管癌是消化道常見的惡性腫瘤，2020年中國新發食管癌患者為32.4 萬例，占全球食管癌發病的53.70%，死亡患者為30.1 萬例，占全球死亡的55.35%[4]。食管癌總體預后較差，但不同分期患者的預后差異較大，早期食管癌患者手術切除有效，經治療后5年生存率為95%，ESD 治療早期食管鱗癌的整體切除率接近100%，復發率為2.9%[5]；來自美國國家癌癥數據庫的納入3 963 例患者的研究顯示，T1a和T1b期病變的淋巴結轉移風險分別為5.0%和16.6%[6]。

EUS 可將食管管壁展現為規律的五層結構，在食管下段近賁門處，因管壁肌層較厚，食管縱行肌與環形肌之間的界面可在分辨率較好的EUS 下顯示為高回聲，因此食管下段可顯示為七層結構。EUS 可以準確判斷原發灶的浸潤層次和淋巴結轉移情況，而根據早期食管癌的絕對適應證和相對適應證[7]（見圖1），鑒別黏膜層及黏膜下層浸潤尤為重要。目前，EUS 被推薦為食管鱗癌浸潤深度的診斷方法之一，但對巴雷特食管相關食管腺癌并不推薦，也許與其結構特殊有關。有Meta 分析結果表明，EUS 對上皮或固有層癌的診斷具有高特異性和極高的陽性似然比（17.6）[8]，能夠可靠地確認黏膜層癌。一項涵蓋44 項研究的薈萃分析表明，EUS 的總體T 分期準確率為79%，對T1a期病變的敏感性和特異性分別為84%和91%。而在T1b中，敏感性和特異性分別為83%和89%，因此，EUS 能夠準確區分T1a和T1b病變。與光學內鏡檢查相比，EUS 的敏感性和特異性與放大內鏡相似，但EUS 的過度診斷比例偏高[9]，在確定手術適應證時要綜合評估。目前國內相關指南也推薦采用超聲內鏡進行早期食管癌的術前分期[10]。雖然大量研究已經證實了EUS 在食管癌術前分期中的有效性，但手術后分期仍是最準確的分期方式，在診斷和術后分期中起主導作用，對后續治療更有指導意義。

圖1 早期食管癌內鏡診療流程

1.2 胃癌

我國胃癌發病率居惡性腫瘤發病率的第4 位，死亡率為第3 位[11]。我國胃癌5年生存率（35.1%）較同為東亞地區的日本（80.1%）和韓國（75.4%）偏低。早期胃癌指癌組織僅局限于黏膜層及黏膜下層，不論是否有區域性淋巴結轉移。內鏡下超級微創治療創傷小、并發癥少。早期胃癌應根據規范化切除[12]的絕對適應證進行ESD 治療（見圖2）。

圖2 早期胃癌內鏡下切除適應證

準確的術前診斷和選擇合適的適應證是提高胃癌治療效果的重要前提。目前普遍認為EUS 對腫瘤浸潤深度的評估是較準確的，2020年日本胃癌篩查指南[13]建議以EUS 協助判斷白光胃鏡難以評判的早期胃癌浸潤深度。有包括12 項研究共2 047 例患者的Meta 分析顯示，EUS 在 術 前T1和N 分期方面優于多排CT[14]，多排CT 對M 期更具特異性，但敏感性無顯著差異。聯合應用EUS 與多排CT 比單獨應用EUS 無顯著優勢，兩種方法評估N 期的效率相似，從成像原理來看，EUS 診斷病變周圍淋巴結更敏感，而CT 對遠處淋巴結轉移更有優勢。在早期胃癌的診斷方面，早期的研究曾認為EUS 對早期胃癌浸潤深度的分期準確性相對較低[15]，而近期的研究[16]顯示，隨著技術的進步和對早期癌癥認識的提高，EUS 有利于早期胃癌的浸潤深度診斷，其敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷優勢比分別為0.87、0.67、2.90、0.17 和18.25。EUS 對黏膜/黏膜下層淺層（M/SM1）和黏膜下層（SM）的總體過度判斷率分別為13.31%和32.8%，而對黏膜下層（SM）的總體低估率為29.7%。微探頭超聲內鏡采用高頻探頭，可以更清晰地顯示消化道管壁結構，對預測早期胃癌浸潤深度有較大的價值[17]，其總體診斷敏感性為86%，特異性為73%，曲線下面積為0.84，總血小板與淋巴細胞的比值為3.13，總中性粒細胞與淋巴細胞的比值為0.19，診斷評分為2.78，診斷優勢比為16.1。在新輔助化療治療后的評估中，EUS 與腹部增強CT 的診斷價值無顯著差異[18]。與病理分期相比，EUS 診斷T1期胃癌更容易出現判斷過淺，而T2、T3期更容易出現判斷過度，病灶的位置也影響T 分期的準確性，胃體、胃竇的診斷準確性高于賁門、胃底[19]。

1.3 結腸癌

2015年我國新發結直腸癌38.8 萬例，發病率為0.0282%，占全部惡性腫瘤的9.9%[20]。結直腸早期癌指病變局限于黏膜固有層以內或穿透結直腸黏膜肌層浸潤至黏膜下層，但未累及固有肌層，上皮重度不典型增生及黏膜內癌均定位為高級別上皮內瘤變，如排除淋巴結轉移，其進行內鏡下治療的效果好，而晚期結直腸癌患者5年生存率僅為14%[21]。

EUS 可明確結直腸癌的進展情況，對其侵犯的具體深度與周邊臟器受影響程度予以判斷，針對結直腸癌的分期診斷準確率相對較高，故相關共識均推薦EUS 作為術前評估的手段。2019年一項納入2 197 個病變的分析顯示[22]，對輕度黏膜下浸潤的早期結直腸癌，EUS 的敏感性為90.2%，特異性為87.7%，陽性似然比為7.314，陰性似然比0.112，EUS 的特異性明顯高于NBI-ME，而ME-NBI 的敏感性高于EUS。與術后病理學評估相比，EUS 對直腸T1～T2N0病變的分期具有高度的準確性，且不容易出現低估[23]。在進展期結直腸癌中，EUS 能夠提供準確信息[24]，腫瘤位置、組織學類型和EUS 特征性圖像是預測T3/T4a期浸潤深度的重要標志。關于直腸癌術前分期效率，國內學者的研究發現，EUS 是直腸癌分期的可靠手段[25]，EUS 對T 期和N 期的總準確率分別為90.8%和76.7%，對T1、T2、T3和T4分期的準確率分別為96.8%、92.1%、84.1%和88.9%，對N0、N1和N2分期的準確度分別為71.9%、64.9%和93.0%。在與MRI 相比較時，EUS 和MRI 對非轉移性直腸癌的分期的準確性均較高[26]，EUS 在總體T、總體N、T1和T3分期方面優于MRI，MRI 在T2分期上優于EUS。結直腸側向發育型腫瘤（LST）是一種特殊類型的結腸病變，一項前瞻性研究綜合分析了LST 的不同形態、EUS 和BLI 表現以及組織病理學特征之間的相關性，認為EUS 可為LST 的術前評估提供病理特征線索，有助于指導LST 的治療[27]。

實時彈性成像技術常在EUS 檢查中協助判別病變的惡性程度，有研究認為單獨應用超聲彈性成像、放大染色內鏡和EUS 在診斷結腸癌侵襲深度方面的效果相似[28]，都是確定結直腸癌侵襲深度有價值的方法，也有報道在EUS 檢查中應用實時彈性成像技術雖然比單獨應用EUS 具有更高的敏感性和特異性[29]，但差異無統計學意義。與MRI、CT 等影像學檢查不同，超聲檢查的主觀性較強，美國的一項研究分析了不同年資檢查者采用EUS 進行直腸癌分期一致性，結果顯示不同檢查者對T 分期一致性很高（κ=0.61）[30]，經驗豐富的檢查者N 分期更準確。在臨床中EUS 有線陣和環掃兩種方式，二者工作的原理是相同的，只是成像的切面不同，但在估計直腸息肉侵襲的深度時，線陣EUS 對黏膜下深層侵犯的診斷準確率顯著高于環掃EUS（0.936 VS 0.655）[31]。

2 EUS 在經隧道技術通道超級微創手術中的應用

消化內鏡隧道技術（digetive endoscopic tunnel technique, DETT）是通過內鏡在消化道黏膜下建立一條位于消化道黏膜肌層與固有肌層之間的通道，通過該通道進行黏膜層側、固有肌層側及穿過固有肌層到消化管腔外的診療技術[32]。該技術英文版共識意見在2019年發表，在該技術臨床實踐10年之后，指導性意見包含了內鏡黏膜下隧道式剝離術、內鏡全層切除術、經口內鏡下肌切開術等手術的術前準備、術中操作、術后管理及并發癥處理等方面。下面以消化道固有肌層腫瘤為例進行闡述。

消化道黏膜下腫塊大多為間葉組織來源的腫瘤，臨床上常見的有間質瘤、平滑肌瘤、神經內分泌腫瘤、囊腫、顆粒細胞瘤、異位胰腺、脂肪瘤等[33-34]，是消化道常見的疾病之一，通常無明顯臨床表現，多在健康體檢或因其他伴隨癥狀而行消化內鏡檢查時發現。內鏡檢查中約0.3%～4.0%的患者可以發現黏膜下腫瘤[35]，但無法明確腫瘤層次及性質，而黏膜下腫瘤的大小、起源層次、凸出方向、邊緣形態等因素影響著治療方式的選擇，EUS 是評估胃腸道黏膜下腫瘤的最準確的檢查方式[36]，有著高敏感性和特異性，能夠清晰地顯示腫瘤起源部位，并可確定腫瘤的大小、回聲、生長方向、外周、邊界等，使得內鏡下超級微創手術切除病變成為可能。與其他成像方式（CT、MRI）相比更能發現微小的病變，準確區分胃腸道的外源性壓迫和壁內生長。EUS 還能夠測量病變大小并評估病變周邊淋巴結侵襲情況[37]。獨有的多普勒功能也可以辨別病變內部及周圍的血流情況，為手術治療提供依據。EUS 引導的細針穿刺活檢FNA/FNB可以進行組織學及細胞學診斷，指導進一步的治療[38]，不同的穿刺方式及器械選擇可能會影響后續的病理診斷結果[39]，但總體需要進一步的前瞻性研究評估。EUS 也有一些技術限制，低頻EUS 對黏膜層及黏膜肌層的分辨率及清晰度均欠佳，環掃及縱軸超聲內鏡探頭直接或通過水囊間接壓迫病變，可能會使病變圖像失真，這些問題可以通過將水注入內腔或使用更高頻率（20～30 MHz）的微型探頭解決。一些研究表明，胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）腫瘤直徑大于3 cm 和不規則的腫瘤邊緣與惡變的可能性相關性最大[40]。目前雖然已經有量化評分甚至人工智能手段評估病變的良惡性[41]，但回聲性質、囊性變、鈣化與惡變的相關性尚未得到前瞻性研究的支持。目前而言，對具有高危特征（直徑較大、不規則邊界、囊性間隙、潰瘍、回聲病灶、異質性）的GIST 仍應采取積極的治療手段。對需術前明確病變性質的病例，EUS-FNA可獲取標本進行病理學檢查，其診斷GIST 的特異性、陽性預測值甚至可達到100%[42]，被推薦用于術前需明確性質的病例。

3 EUS在超級微創術前診斷待提高的區域

使用EUS 檢查方法在腫瘤T 分期診斷時的不足包括：受超聲波穿透力限制，對T3或T4期的腫瘤的層次鑒別有效率相對較低。在早期癌診斷方面，非常精確地區分病變侵襲和病變周圍炎癥仍有困難，腫瘤邊緣的炎癥反應可使腫瘤邊界的EUS 圖像不清晰，此時所產生的低回聲表現導致T 分期過高，易誤判為癌組織侵犯過深。在某些特殊位置如食管，器官解剖結構的特殊性和消化道本身的蠕動導致超聲探頭無法對病灶進行穩定的垂直掃查，有時難以獲得清晰的病灶層次。另外，EUS 檢查時一般由醫師對動態的聲像圖作出判斷，不同的醫師、不同的設備、甚至不同狀態的患者都可能使結論存在差異，影響診斷的準確性。

4 結語

當前，經消化管道單通道和經隧道技術通道超級微創切除術已經廣泛開展，其適應證主要局限于黏膜層及黏膜下層病變，而采取雙鏡聯合或多鏡聯合的超級微創手術將突破這一局限，主導未來消化道腫瘤治療的發展方向，如開展內鏡下ESD 聯合腹腔鏡淋巴結清掃，以及內鏡與腹腔鏡聯合切除巨大消化道間質瘤等，這些都要求更精準的術前分期及淋巴結轉移評估。隨著技術的進步、超聲圖像質控體系的逐步建立、人工智能技術的廣泛應用，EUS 的不足將逐一得到克服，作為重要的影像學手段，EUS 必將在內鏡下治療領域發揮獨特的優勢。