支氣管哮喘—慢性阻塞性肺疾病重疊患者呼出氣一氧化氮與肺功能及血生化指標的關系*

陳嘉琦 肖婉媚 陳翠儀

廣東省東莞市松山湖中心醫院全科醫學科 523300

支氣管哮喘屬于異質性疾病之一，主要臨床特征為慢性氣道炎癥反應和氣道高反應性，患者往往存在反復發作性呼吸困難、胸悶及氣促等癥狀，經治療后可緩解或自行緩解[1]。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持續性通氣功能障礙為特征的呼吸系統疾病，可進行性加重，臨床表現為咳痰、咳嗽、呼吸困難、胸悶等，經治療后雖可緩解，但癥狀可持續存在[2]。在臨床工作中，難以有效區分哮喘及COPD，尤其是老年患者可能同時存在上述兩種疾病，即哮喘—COPD重疊(ACO)，該類患者同時具備哮喘和COPD臨床特點，同時具有一定的自身特性[3]。相關研究報道顯示，ACO患者相較于其他慢性氣道疾病，往往病情發作較急、較頻繁，且病情普遍較嚴重，患者生活質量較差[4]。迄今為止，臨床上關于ACO的診斷、特征、治療等方面的研究并不多見。鑒于此，本文通過研究ACO患者呼出氣一氧化氮(FeNO)與其肺功能及外周血指標的相關性，旨在為臨床ACO患者的診治提供新的靶點和思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2020年6—10月收治的COPD患者49例、支氣管哮喘患者37例以及ACO患者38例納入研究，分別記作COPD組、哮喘組以及ACO組。COPD組男27例，女22例，年齡61～79歲，平均年齡(70.22±3.22)歲。哮喘組男20例，女17例，年齡61～78歲，平均年齡(70.14±3.20)歲。ACO組男21例，女17例，年齡62～79歲，平均年齡(70.27±3.25)歲。三組一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。ACO診斷標準[5]：(1)予以支氣管擴張劑后的第1秒用力呼吸容積(FEV1)占預計值百分比(FEV1/pred)<80%；(2)FEV1/用力肺活量(FVC)<70%；(3)吸入支氣管擴張劑后的FEV1改善率在12%以上，且絕對值在200ml以上。入選標準：(1)年齡在60歲以上；(2)均存在咳嗽、胸悶以及氣促等癥狀；(3)入院前3年內無酗酒、吸煙等不良生活習慣；(4)無臨床病歷資料缺失。剔除標準：(1)合并其他危急重癥者；(2)肝、腎等重要臟器發生重大病變者；(3)入院前3d內接受過支氣管擴張或(和)糖皮質激素等藥物治療者；(4)因各種原因無法完成肺功能以及FeNO檢測者；(5)伴有活動性肺結核或氣胸者。本研究與《赫爾辛基宣言》相關要求相符。

1.2 研究方法 (1)對所有受試者開展支氣管舒張功能、肺功能、FeNO以及胸部影像學檢查等。其中FeNO的檢測主要是通過NIOX FeNO測定系統(購自瑞典Aerocine公司)完成，具體操作遵循說明書進行。支氣管舒張功能以及肺功能指標檢測主要是通過Vmax Series V6200 Autobox肺功能檢測儀(購自美國Sensor Medics公司)完成，相關操作以說明書為準。(2)以清晨空腹狀態為標本采集時機，采集所有受試者的靜脈血6ml，分別裝于2支試管內，其中一支血樣通過貝克曼庫爾特全自動血液分析儀檢測嗜酸性粒細胞計數。另一支血樣首先進行3 000r/min離心10min處理，獲取血清采用酶聯免疫吸附法檢測CRP水平，通過全自動生化分析儀檢測血沉水平，具體操作務必遵循儀器或(和)試劑盒說明書完成。

1.3 觀察指標 比較三組FeNO與肺功能及外周血指標的水平，分析ACO患者FeNO與肺功能和外周血指標的相關性，以及FeNO與肺功能及外周血指標診斷ACO效能的ROC曲線。此外，比較三組血清白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-17a(IL-17a)及乳鐵蛋白(LF)水平。

2 結果

2.1 三組FeNO與肺功能指標水平對比 哮喘組、ACO組FeNO水平明顯高于COPD組，而COPD組、ACO組FEV1/FVC、FEV1/pred水平均明顯低于哮喘組(均P<0.05)，見表1。

表1三組FeNO與肺功能指標水平對比

2.2 三組外周血指標水平對比 哮喘組、ACO組外周血嗜酸性粒細胞計數、血沉、CRP高于COPD組，且哮喘組外周血嗜酸性粒細胞計數、血沉高于ACO組，而CRP水平低于ACO組(均P<0.05)，見表2。

2.3 ACO患者FeNO與肺功能及外周血指標的相關性分析 經Pearson相關性分析可得：ACO患者FeNO與FEV1/FVC、FEV1/pred以及外周血嗜酸性粒細胞計數、血沉、CRP水平均呈正相關關系(均P<0.05)，見表3。

表2三組外周血指標水平對比

表3ACO患者FeNO與肺功能及外周血指標的相關性分析

2.4 FeNO與肺功能及外周血指標診斷ACO效能的ROC曲線分析 經ROC曲線分析可得：FeNO與FEV1/FVC、FEV1/pred以及外周血嗜酸性粒細胞計數、血沉、CRP水平聯合檢測診斷ACO的曲線下面積、靈敏度、特異度均明顯高于上述六項指標單獨檢測，見表4。

表4FeNO與肺功能及外周血指標診斷ACO效能的ROC曲線分析

2.5 三組血清IL-8、IL-17a以及LF水平對比 ACO組血清IL-8水平高于哮喘組，低于COPD組；ACO組血清IL-17a水平均高于COPD組和哮喘組；ACO組血清LF水平低于COPD組和哮喘組(均P<0.05)，見表5。

表5三組血清IL-8、IL-17a以及LF水平對比

3 討論

ACO多發生于老年人群，其在COPD中的發病率可達20%左右，且因其極易和COPD及哮喘相混淆，從而增加了臨床鑒別診斷難度[6-8]。相關研究報道指出，ACO作為COPD與哮喘的重疊狀態，具有病情進展迅速、急性加重頻繁以及預后不良等特點，已受到國內外廣大醫務人員以及患者的共同關注[9-10]。迄今為止，關于ACO的具體發病機制以及病因尚未徹底闡明，目前普遍認為呼吸道感染、氣道高反應性以及香煙煙霧刺激等可能在ACO的發生發展過程中起著至關重要的作用，均能導致氣道慢性炎癥的發生，同時亦是氣喘反復發作的首要原因[11-12]。FeNO屬于目前臨床上應用較為廣泛的一種氣道炎癥標志物，因其具有無創性、檢測簡便以及重復性較好等優勢，在呼吸系統疾病的診治中得到廣泛應用。其主要源自呼吸道上皮細胞，且主要是由誘導型一氧化氮合成酶誘導產生，而后者主要是由一系列炎癥細胞分泌[13-15]。因此，作者推測檢測FeNO水平可能有助于醫生間接掌握患者的氣道炎癥狀況。

FeNO主要是從呼吸道上皮細胞合成分泌而來的NO合成酶所合成，可迅速穿透生物膜并進行擴散，從而借助細胞內的傳導信號調節嗜酸性粒細胞引起的氣道炎癥[16-17]。本研究結果顯示，哮喘組、ACO組FeNO水平明顯高于COPD組，提示ACO患者相較于COPD患者的氣道炎癥較重，而和哮喘患者相當。究其原因可能和ACO患者的氣道炎癥主要是由中性粒細胞炎癥以及嗜酸性粒細胞炎癥共同介導有關。另外，本研究結果還顯示，ACO組的各項肺功能指標水平均低于哮喘組。分析原因可能是ACO患者的肺通氣功能受損程度以及氣道阻塞情況均明顯重于哮喘患者。同時，由于ACO患者的氣流受限特征表現和COPD高度相似，從而表現為兩種疾病患者的肺功能指標水平無明顯差異。這在Fu等人的研究報道中得以佐證[18]。另外，呼吸道感染屬于ACO急性發作的重要原因之一，亦在肺功能逐步惡化過程中發揮著不可忽視的作用，且多見于細菌感染。其中嗜酸性粒細胞、血沉以及CRP均是目前臨床上應用較為廣泛的評價機體炎癥反應重要指標，在感染急性期，上述各項指標水平異常升高，且待病情改善時，各項指標水平也會隨之下降。本研究結果顯示，哮喘組、ACO組外周血嗜酸性粒細胞計數、血沉、CRP均高于COPD組，且哮喘組外周血嗜酸性粒細胞計數、血沉均高于ACO組，而CRP水平低于ACO組。考慮原因可能在于：ACO患者的肺功能損害程度明顯高于COPD患者，從而導致上述各項指標水平異常升高；且ACO可能是由嗜酸性粒細胞、巨噬細胞以及中性粒細胞共同作用參與的一種慢性氣道炎癥反應[19-20]。同時，ACO是變態反應以及慢性炎癥反應共同引起的氣道炎癥反應，且其氣道炎癥程度介乎于哮喘和COPD之間，因此CRP水平可能低于哮喘患者。本研究結果還顯示，ACO患者FeNO與肺功能及外周血指標均存在密切相關。其中主要原因可能在于：氣道炎癥在ACO的發生、發展過程中起著至關重要的作用，患者普遍存在不同程度的肺功能損害，從而導致上述相關指標水平同時表現出異常。ACO組血清IL-8水平高于哮喘組，低于COPD組；ACO組血清IL-17a水平均高于COPD組和哮喘組；ACO組血清LF水平低于COPD組和哮喘組。考慮原因，可能是上述三項指標均屬于中性粒細胞的相關炎癥因子，在氣道炎癥反應中起著至關重要的作用。IL-8具有明顯的趨化作用，可促進中性粒細胞以及肺泡巨噬細胞積聚于起到黏膜，繼而釋放大量的自由基以及炎癥因子，引起肺血管內皮以及肺泡上皮損傷，導致血管通透性的增加，加劇炎癥反應。IL-17a可募集并活化中性粒細胞，從而參與局部炎癥反應以及組織損傷，引起肺組織結構的受損。LF則可通過影響TLR4信號通路調控炎癥反應。

綜上所述，ACO患者同時具備哮喘以及COPD的特點，相較于COPD患者而言，ACO患者的嗜酸性粒細胞氣道炎癥反應較重，同時可能略低于哮喘患者。因此，聯合檢測FeNO與FEV1/FVC、FEV1/pred以及外周血嗜酸性粒細胞計數、血沉、CRP水平，可能有助于ACO的臨床鑒別診斷。