黃芪真武湯治療陽虛水泛型心衰患者的療效及神經內分泌因子影響

李亞洲，馬瑞，盧東磊

（安徽省亳州市蒙城中醫院，安徽 亳州 233500）

0 引言

心力衰竭(HF)是任何因素引起的心臟負荷增加、心肌缺血缺氧，心肌細胞凋亡，心臟結構重塑，心臟充盈、收縮功能下降，周圍循環血液供應不足的一組臨床綜合征[1]。患者日常可見活動耐力低、呼吸喘悶急促、足踝水腫等癥狀。近年我國經濟快速發展，人民生活水平提高，高鹽高脂飲食促成冠心病、高血壓患病率逐年上升，此外我國人口老齡化日趨嚴重，因此心衰漸漸成為困擾人民生命健康、影響人民生活質量的重要疾病之一[2]。現代醫療水平不斷進步，“ARNI”“SGLT-2抑制劑”“金三角”藥物的規范使用，以及PCI技術、導管射頻消融技術、CRT植入技術等先進醫療手術的開展，心臟病患者的癥狀及預后得到明顯改善[3]。但單純西藥或器械治療有其局限性，如肝腎功能受損、出血風險高、胃腸道反應大等都是時有發生，而中醫藥具有雙向調節、多途徑、多靶點等優勢，結合癥狀、體征，對患者辯證論治，方藥化裁，針對性強，療效突出顯著，能夠更加明顯改善患者臨床癥狀、提高心功能[4]。陽虛水泛證是心衰患者常見的類型，特別多見于長期心衰難以糾正的患者，針對該類患者主以溫陽益氣，活血利水治療，本研究主要探討黃芪真武湯治療陽虛水泛型心衰患者臨床療效及預后，現報道如下。

1 研究資料

1.1 一般資料

收集自2021年01月至2022年12月蒙城中醫院心病科就診的心衰患者80例，分對照組、研究組各40例。對照組中Ⅱ級12例，Ⅲ級28例，男17例，女23例；年 齡50～80歲，平 均(62±6.85)，病 程6～11年,平均 病 程( 8.01 ±2.96)。研究 組中,Ⅱ級 13 例，Ⅲ級 17 例，男18例，女22例；年齡48～80歲，平均(61±7.36)，病程 6～13年，平均病程 (8.15±2. 89)。兩組資料具有可比性，差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究符合醫學倫理學標準[5]，經我院倫理委員會批準與患者知情同意。

1.2 診斷標準

①西醫診斷標準：所有病例依據《中國心衰診斷治療指南》診斷[6]，符合呼吸困難、大心臟、肺部啰音等臨床表現。并結合NYHA心功能分級標準進行分級; ②中醫診斷; 依照[7]《中藥新藥臨床研究指導原則》主癥：心慌、驚悸、咯喘（痰呈泡沫樣）四肢浮腫，怕冷肢寒。次癥：煩躁不安、易汗出、面色青灰或白，面唇紫紺，尿少或無伴納差腹脹，或胸腹水。舌脈：舌淡或胖或邊有齒痕，苔白或滑，脈弦或滑或滑數。2項主證+2項次證即可診斷陽虛水泛型心衰。

1.3 入選標準

①符合心衰診斷；②心功能Ⅱ-Ⅲ級且LVEF≤50%；③年齡45-80歲，性別不限；④能夠配合醫生后期臨床治療及復診，依從性高；⑤無其他臟器系統病變者。

1.4 排除標準

①藥物過敏者；②ALT＞3倍；腎功能異常；③重度心衰伴低血壓；④嚴重感染或其他疾病急性發作；⑤服用其他藥物期間。

2 治療方法

對照組予常規西醫治療：包括誘因祛除、控制原發病、鈉水攝入限制、休息為主，嚴重者吸氧治療，藥物予以沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190001）100mg早晚1片、美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20150044）47.5mg 晨起1片、螺內酯（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021273）20mg 晨起1片、達格列凈片（AstraZeneca AB，國藥準字J20170040）10mg 晨起1片、地高辛（賽洛菲制藥有限公司，國藥準字H33021738）0.25mg 晨起半片，期間藥物根據血壓、心率調整。研究組在對照組基礎上加服黃芪真武湯200mL（由本院制劑中心提供，組成：黃芪20g、熟附片6g、白術12g、白芍12g、茯苓12g、生姜6g），早晚1次，4周1療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫證候學評分

統計治療前后癥狀體征積分(氣喘、乏力、心悸、氣短、浮腫、咳嗽、咯痰、舌苔脈象)，主癥輕中重分別賦分 3、6、9 分，次癥輕中重賦予1、2、3分，舌苔、脈象分別有則計分3分，無則不計分。

3.1.2 射血分數（LVEF）測定

治療前后檢測兩組患者超聲心動圖并記錄EF值。

3.1.3 腦鈉肽（BNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）檢測治療前后抽取兩組患者肘靜脈血，采用放射免疫法測定。

3.2 統計學方法

統計學軟件統計數據使用SPSS 22.0，計量資料表示為(±s)，組間對比采用獨立樣本t檢驗，組內對比則采用配對樣本t檢驗。等級數據表示為例及百分比，采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 結果

3.3.1 中醫證候積分比較

兩組治療前對比，P=0.607，具有可比性; 兩組治療后研究組積分優于對照組，差異有統計學意義(P= 0.019，P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者中醫證候積分比較 (分，±s)

表1 兩組患者中醫證候積分比較 (分，±s)

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

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3.3.2 EF值比較

兩組治療前EF值對比，P=0.446，具有可比性；治療組 EF 提升優于對照組，差異有統計學意義(P=0.007，P值＜0.01)，見表2。

表2 兩組患者 EF值比較 (例，±s)

表2 兩組患者 EF值比較 (例，±s)

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

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3.3.3 預后指標比較

治療前兩組預后指標具有可比性(P=0.762，P＞0.05)，兩組治療后腦鈉肽（BNP）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、醛固酮（ALD）水平均有下降，研究組更優，差異有統計學意義(P1=0.024、P2=0.015、P3=0.019，P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者預后指標比較（±s）

表3 兩組患者預后指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05

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4 討論

慢性心衰具有病程纏綿持久，遷延難愈、住院反復特點，目前改善心衰癥狀體征及預后的藥物主要以ARNI、SGLT-2抑制劑、β受體阻滯劑類、利尿劑、洋地黃類等，西藥也在不斷優化，方法多種多樣，但部分患者仍然心衰反復發作，生活質量低下，給予社會、家庭帶來沉重經濟壓力和醫療負擔，且諸多西藥存在不良反應，副作用明顯，臨床使用受到限制。此時如何提高患者生存率、降低再住院率，如何改善患者自理能力成為一個難題，中醫藥在慢性心衰治療中的推廣和應用提供了機會。

中醫學中“心悸”“喘證”“痰飲”等疾病相當于西醫的心衰，屬本虛標實，本虛以“氣虛”“陽虛”“陰虛”多見，標實以“水邪”“痰飲”“瘀血”為主。早期心氣受累、陽氣虛損，心氣不足則推動乏力，心陽虧虛則鼓動不足，血液瘀阻；中晚期心陽虧虛日久，累至脾腎之陽，脾陽不足則津液運行受阻，痰飲內聚，腎陽虧損則陽不化水，輸布失常，溢于肌膚，水邪泛濫。故心衰早期心氣虛，中期心陽虧損，晚期脾腎陽虛病理產物生成。因心衰病長，日久往往以心、脾、腎陽虛，加之瘀血、水腫、痰飲生成，即陽虛水泛證多見，以溫陽益氣治本、活血利水治標，標本兼顧。真武湯是張仲景治療陽虛水泛證的經典方，本方在此基礎上加用黃芪20g而成，更加強調補氣的作用，從根本上補益心脾肺之氣，清心脾腎之水，助心脾腎之陽。

方中黃芪補心、肺、脾之氣，補宗氣、貫心脈、助呼吸，暢通血脈；附子補脾腎之陽，腎陽足則化氣行水，脾陽充則土能制水；茯苓性平，滲濕利水，使水有去處，兼可健脾，能緩納差腹脹之狀；白術主以健脾助運化，一則運化水谷之精，一則運化津液；白芍，一者利小便，一者斂陰緩急，伍白術調節肝脾，緩附子之溫燥、生姜之辛散，后期可斂陰防汗多傷氣；生姜溫散水濕，為佐使之用，既可助附子溫陽，亦協茯苓、白術祛除水濕。

現代提取黃芪有效成分發現，黃芪皂苷可以改善心肌線粒體功能，刺激脂肪酸氧化，增加bFGF、VEGF的表達，能抑制心臟肥大、延緩心肌纖維化、保護心肌細胞免于凋亡[8]。黃芪多糖能夠降低TG，抗動脈粥樣硬化，抑制心臟微血管凋亡，降低血液炎性因子，逆轉心室重塑[9]。附子多糖能夠抑制血管平滑肌凋亡鈣化，抑制心肌細胞凋亡以及提高自噬活性。且附子通過激動β2受體發揮保護心肌細胞等作用。附子具有強心作用，主要因其興奮和激動α受體、β受體，釋放兒茶酚胺，激活反向 Na+/Ca2+交換體使細胞內的鈣離子濃度高以及激活鈣調磷酸酶有關[10]。茯苓多糖具有保肝抗炎，增強機體的免疫功能，增強細胞免疫和體液免疫，對于心源性肝淤血、肝硬化引起的納差惡心具有一定作用，同時一定程度上可以降血糖、抗抑郁，作用機制可能與調節神經遞質和NLRP3炎癥小體信號通路有關，起到保護血管，改善心衰癥狀的作用[11]。白術含有白術內酯Ⅱ、Ⅲ抑制血小板活化,減輕炎癥反應及心肌纖維化，同時能夠提高免疫力，減少心衰發作誘因，減少心衰患者胃腸道反應，增加藥物依從性[12]。白芍含有芍藥苷，能夠上調 PTEN通路;下調TGF-β1/Smad 通路;抑制 p38 MAPK通路，改善心肌損傷、提高胰島素敏感性及免疫功能[13]。生姜中6-姜辣素，增加心臟SEACA2a蛋白表達,改善心功能；激活PI3K/Akt通路，可以強心、殺菌抗炎、參與細胞凋亡、DNA 損傷、免疫炎癥等過程[14]。鄒吉濤,錢舒樂等[15]對真武湯治療心力衰竭伴利尿劑抵抗Meta分析中發現真武湯能夠明顯增加心衰患者24小時尿量、降低BNP，增加心臟射血分數。周洪武,程時杰等[16]通過加味真武湯對心腎陽虛型慢性心衰患者的臨床療效研究發現，加味真武湯能夠更加明顯降低血清氨基末端腦鈉肽(NT-proBNP)，癌抗原125(CA125)，改善患者臨床EF值，降低中醫證候學積分。何皓颋,方奕芬[17]通過臨床研究發現在陽虛水泛型冠心病心衰心室重構中予以加味真武湯效果較好,不僅可抑制心室重構,同時由于在陽虛水泛型冠心病心衰過程中miRNA-133a和miRNA-21均下調,故上調miRNA-133a和miRNA-21表達量可阻止陽虛水泛型冠心病心衰心室重構,起到保護心臟功能的目的。

通過本臨床研究可以發現，本方可以更加明顯降低心衰患者中醫證候積分、BNP、ALD、AngⅡ水平，提高EF值，能夠一定程度上彌補單純西藥治療的局限性，具有改善心衰預后，降低再住院率、死亡率，值得進一步研究和推廣。本研究尚有不足，樣本量少，有待加大規模，深入探索。