TACE 聯合阿帕替尼治療肝癌肺轉移1 例

黃鵬，覃文辦，胡洪波，謝一嫏，唐超莉

（廣西崇左市人民醫院腫瘤科，廣西 崇左 532200）

0 引言

原發性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在我國排在第四位，同時在我國腫瘤致死病因中排在第三位，其對我國公民的健康和生命構成嚴重的危害[1-2]。原發性肝癌指肝細胞或肝內膽管細胞上皮細胞發生的惡性腫瘤。由于肝癌發病隱匿，早期缺乏明顯的癥狀，當患者有明顯的臨床癥狀時，例如肝區疼痛、肝臟腫大、黃疸、腹水等，其病情大多已進入中晚期。在肝癌后期會出現肺、骨、腦等轉移，其常見的死亡原因是多器官功能衰竭、上消化道出血、肝性腦病、肝癌破裂出血等。晚期原發性肝癌患者的總體預后很差，單純護肝、止痛、補液等對癥支持治療，患者的平均生存時間僅有3～6個月[3]。

近五年來肝癌的治療手段包括外科手術、化療、介入、放療、靶向治療及免疫治療等已經有了很大的進步，這些治療手段在一定程度上提高了肝癌療效。但在目前的治療方式中仍有諸多提升空間，針對肝癌患者，我院在手術治療、化療、TACE(肝動脈栓塞化療),、靶向治療上探索了更優的治療方案，其中使用TACE 聯合阿帕替尼的方案進行治療肝癌肺轉移的病例，獲得了2年多（28個月）的生存期(OS)療效。現報告如下。

1 臨床資料

患者吳某某，男性，48歲，患者因“右上腹痛2天”于2008年8月13日入院，腹部CT提示肝右葉塊狀型肝癌（7.5cm×5cm×3cm），既往乙肝多年，未進行任何處理，既往2000年有“胃出血”病史。輔助檢查：ABSAg(+)，AFP(+)，診斷原發性肝癌。2008年8月15日在全身麻醉下行右肝腫瘤切除術，病理：肝細胞性肝癌（圖1），后行順鉑+5FU 共5個周期全身化療，之后定期復查并規律服用“拉米夫定片”抗乙肝病毒藥物，因腫瘤復發分別于2015年11月17日、2016年1月12日、2016年6月7日、2017年3月7日在我科送介入導管室在局部浸潤麻醉下行經皮股動脈穿刺腹腔干、腸系膜上動脈造影+肝癌血管灌注化療+栓塞術(TACE)。2017年8月6日返院復查胸腹部CT示”肝癌切除術后復發及介入術后改變并肝內、肺內轉移”。首次診斷肝癌肺轉移，患者立即開始服用阿帕替尼500mg/日靶向治療，服藥過程因不能耐受嚴重手足綜合征后減量至250mg/日。2018年1月21日胸腹部CT示：肝癌切除術后復發及介入術后改變并肝內、肺內轉移，肝右葉病灶增大。于2018年1月23日行TACE，術程順利。術后定期至我院門診復查，行胸腹部CT示肝內病灶及肺內轉移瘤穩定(SD)。患者繼續口服阿帕替尼500mg/日治療原發病。于2018年11月25日在我院復查CT提示肺轉移瘤SD(圖2)，腹部CT提示肝臟腫瘤進展（PD）(圖3)，于2018年11月29日行TACE，病情平穩出院。出院后患者繼續口服阿帕替尼治療，期間出現手足綜合征、高血壓、輕度蛋白尿，通過減量、暫停給藥及對癥支持處理后病情好轉。2019年6月22日復查胸腹部CT評估病情SD(圖4-5)。2019年9月21日因”腹痛2小時余”再次在我科住院，復查胸腹部CT評估病情SD(圖6-7)，予護肝、止痛、抗腫瘤等對癥治療，病情平穩出院，出院后繼續服用阿帕替尼，2019年11月4日再次因“腹脹”入院，2019年11月5日胸腹部CT：“1、兩肺多發轉移瘤較前稍縮小。2、肝癌術后改變并門脈左支癌栓可能。3、肝左葉膽管擴張。4、門脈高壓并側枝循環形成”（圖8-9）。后因呼吸循環衰竭于2019年12月23日死亡。

圖1 2008 年8 月15 日肝癌術后病理提示：肝細胞性肝癌

圖2 2018 年11 月25 日胸部CT 結果

圖3 2018 年11 月25 日上腹部CT 結果

圖4 2019 年6 月22 日胸部CT 結果

圖6 2019 年9 月22 日胸部CT 結果

圖7 2019 年9 月22 日上腹部CT 結果

圖8 2019 年11 月5 日胸部CT 結果

圖9 2019 年11 月5 日上腹部CT 結果

圖2-圖9為患者不同時間復查CT時肺部及肝臟的情況

2 討論

我國是肝病大國，根據中國疾病預防控制中心的統計數字，目前，中國有9000萬乙肝病毒感染者，760萬丙肝病毒攜帶者，2020年中國乙型肝炎發病數量為902476例。肝炎-肝硬化-肝癌三部曲是我國肝癌高發最主要原因。靶向藥物、免疫藥物是近些年的研究熱點，靶向治療+免疫治療已經成為2021年晚期肝癌最優的組合，其中靶向藥物侖伐替尼、索拉非尼目前已成晚期肝癌指南上一線治療，但價格較高，一般病人經濟上無法承擔，目前不少的研究證明，阿帕替尼治療肝癌效果不錯而且價格相對便宜[4-6]。廣西崇左市作為全國的肝癌高發區，經濟狀況相對落后，2017至2020年間大部分肝癌晚期病人只能服用阿帕替尼治療疾病。阿帕替尼引起的不良反應較多，最常見主要為手足綜合征、高血壓、蛋白尿[7-9]。針對這些不良反應大多可通過減量、暫停給藥及對癥支持處理等使疾病得以控制和好轉。所以大部分病人都能耐受其不良反應。

最出名AHELP研究中單用阿帕替尼治療晚期肝癌OS有8.7個月。本案例中的患者已出現肺轉移，屬于晚期原發性肝癌患者，經TACE聯合阿帕替尼治療其生存期達到2年4個月，在醫學上實屬罕見。目前已有不少文章研究TACE單用、阿帕替尼單用治療晚期肝癌的療效[4-6]，但單純TACE或阿帕替尼都難以達到如此好的療效。我們分析認為該案例中TACE聯合阿帕替尼在治療晚期原發性肝癌中起到了協同作用，強化了治療效果。首先使用TACE治療晚期原發性肝癌的方式為：行腸系膜上動脈造影，同時行間接門靜脈造影，以了解是否存在門靜脈癌栓，再行腹腔干動脈、膈動脈等造影以找到所有的腫瘤血液供應；經腫瘤供應血動脈灌注化療藥物（奧沙利鉑100 mg）；之后分別超選擇進入所有腫瘤供血動脈進行栓塞，一共注入20～40mg吡柔比星+超液化碘油制備的栓塞乳劑10～20mL，加上明膠海綿顆粒進行雙重栓塞；所有藥物劑量根據腫瘤的體積及腫瘤血液供應分布特點和肝功能等情況調整。因此可見TACE治療在刺激腫瘤微血管生成方面存在不足。而阿帕替尼能夠選擇性地高效抑制腫瘤血管內皮生成因子受體-2（VEGFR-2）的酪氨酸蛋白激酶的活躍程度，從而阻斷VEGF-2 與其受體結合，進一步抑制腫瘤的發生和發展高度相關的腫瘤微血管生成。還能抑制VEGFR-2激活的下游效應，如腫瘤細胞增殖、遷移、生存等。同時，其一定高濃度時還能選擇性地上調人P53、caspase3、caspase8 表達，從而抑制肝癌細胞增殖、遷移和存活[10-12]。阿帕替尼與TACE聯合治療可以彌補TACE治療在刺激腫瘤微血管生成方面的固有弱點，增強其療效。所以TACE聯合阿帕替尼在治療晚期肝癌中起到了協同作用，強化了治療效果，患者總體治療效果佳，得到了長期生存時間。

3 結論

綜上所述，TACE+阿帕替尼對肝癌肺轉移治療具有較好的療效。但是一個病例的成功并不足以說明普遍現象，在今后肝癌的治療中，需要多個學科（腫瘤外科、腫瘤內科、介入科、放射科、病理科、B超科等）協助，多個病例進行相關的積累和探討，以期取得更有效和合理的綜合治療效果。