甲磺酸侖伐替尼聯(lián)合GEMOX方案化療對肝內(nèi)膽管癌的效果研究

吳文波 張波 武霞

目前，臨床對于治療肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)以手術切除為主，而大多患者確診時已進展至晚期，無法手術切除，需采取綜合治療以延緩患者腫瘤進展[1]。吉西他濱+奧沙利鉑(GEMOX)方案是臨床治療ICC的常用化療方案之一，其中吉西他濱可提前終止DNA復制；奧沙利鉑為鉑類藥物，可阻斷DNA復制、轉(zhuǎn)錄，進而抑制DNA合成，殺滅腫瘤[2]。GEMOX方案雖然能一定程度控制腫瘤生長，延長患者生存期，但由于晚期ICC患者腫瘤進展較快，且多伴有肝功能損傷，治療效果并不理想[3]。因此在GEMOX化療方案的基礎上聯(lián)合其他藥物治療，對提高ICC臨床治療效果、改善ICC患者預后尤為重要。甲磺酸侖伐替尼膠囊對肝癌、肺癌、黑色素瘤等多種腫瘤具有較好的靶向治療效果[4]。結合甲磺酸侖伐替尼的優(yōu)點，考慮將其聯(lián)合GEMOX化療方案應用于晚期ICC患者的治療中，可進一步提高療效。鑒于此，本研究就甲磺酸侖伐替尼聯(lián)合GEMOX方案化療治療ICC的效果做以下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年5月至2021年5月臨沂市腫瘤醫(yī)院收治的126例ICC患者作為研究對象?；颊呒覍俸炇鹬橥鈺Ｒ罁?jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組63例。觀察組男38例，女25例；年齡51～72歲，平均年齡(61.33±4.26)歲；腫瘤臨床分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期40例。對照組男35例，女28例；年齡50～71歲，平均年齡(61.42±4.37)歲；腫瘤臨床分期：Ⅲ期27例，Ⅳ期36例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 (1)符合《內(nèi)科學(第9版)》[5]中診斷標準；(2)患者均經(jīng)內(nèi)鏡下膽總管壺腹部活檢確診，且腫瘤臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，不適合手術切除。

1.3 排除標準 (1)已接受過腫瘤相關治療；(2)合并其他惡性腫瘤，或治療過程中出現(xiàn)其他原發(fā)腫瘤；(3)白細胞計數(shù)<4.0×109/L；(4)Karnofsky評分[6]<70分；(5)存在嚴重感染或自身免疫性疾??；(6)對本研究所用藥物過敏；(7)治療、隨訪期間病死患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組：接受GEMOX方案化療：靜脈滴注吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)，規(guī)格：0.2 g/支)1 000 mg/m2，維持30 min滴完，第1天、第8天；靜脈滴注奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份，規(guī)格：100 mg/支)130 mg/m2，維持2～6 h滴完，第1天；按吉西他濱、奧沙利鉑順序滴注；4周為1周期，連續(xù)治療3周期。

1.4.2 觀察組：在對照組基礎上口服甲磺酸侖伐替尼膠囊(南京正大天晴制藥，規(guī)格：4 mg/粒)；體重≥60 kg 者口服12 mg/次，1次/d；體重<60 kg者，口服8 mg/次，1次/d；試用期間若出現(xiàn)胃腸道反應、血壓升高等不良反應，則采用降壓、減少藥量(降至8 mg/d或4 mg/d)等措施；連續(xù)治療12周。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效：治療12周，參照RECIST指南[7]評估臨床療效：病灶完全消失，4周內(nèi)復測證實，為完全緩解；病灶直徑+橫徑減少>50%，4周內(nèi)復測證實，為部分緩解；病灶直徑乘積增加>25%或減少<50%，為穩(wěn)定；不低于病灶單徑增加>25%，為進展。總有效=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

1.5.2 腫瘤標志物：治療前、治療12周，采集患者空腹靜脈血5 ml，離心分離15 min，離心半徑8 cm，轉(zhuǎn)速4 000 r/min，使用免疫分析系統(tǒng)(貝克曼庫爾特，型號：Unicel Dxl800)測定血清糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA199水平。

1.5.3 肝功能指標：治療前、治療12周，采集患者空腹靜脈血5 ml，使用生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療，型號：BS-280)測定患者總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-Glutamyl transpeptidase，GGTP)水平。

1.5.4 不良反應：包括惡心嘔吐(患者訴有惡心感，可見胃內(nèi)容物經(jīng)口嘔出)、高血壓(收縮壓/舒張壓≥140/90 mm Hg)、腹瀉(排便次數(shù)、性狀改變，排便量>200 g/d)、蛋白尿(尿常規(guī)檢查尿蛋白陽性)、皮疹(局部皮膚紅腫、熱痛)等。

1.5.5 無進展生存期：觀察患者治療期間若出現(xiàn)腹痛、黃疸加重，或出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，即復查腹部磁共振、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影等檢查明確腫瘤進展情況，并以周作為單位，以腫瘤進展為終點事件，記錄患者無進展生存期。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為84.13%(53/63)，高于對照組的63.49%(40/63)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=63,例(%)

2.2 2組腫瘤標志物水平比較 治療前2組腫瘤標志物水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12周，2組CA125、CEA、CA199水平均低于治療前，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組肝功能指標比較 治療12周，2組TBIL、ALP、GGT水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組腫瘤標志物水平比較

2.4 2組不良反應 觀察組高血壓、蛋白尿發(fā)生率高于對照組(P<0.05)；其他不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組均未發(fā)生嚴重不良反應，予以降壓(血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)、止吐等對癥治療后緩解，并恢復至藥物的推薦劑量。見表4。

表3 2組肝功能指標比較

表4 2組不良反應比較 n=63，例(%)

2.5 2組無進展生存期比較 觀察組患者無進展生存時間為3～12周，平均12.00(12.00，12.00)周；對照組患者無進展生存時間為1～12周，平均12.00(8.00，12.00)周；觀察組無進展生存時間長于對照組(U=2.521，P=0.012)。見圖1。

圖1 2組患者無進展生存期生存函數(shù)曲線

3 討論

GEMOX方案是臨床治療晚期腫瘤的常用化療方案，包括吉西他濱、奧沙利鉑兩種藥物，前者發(fā)生磷酸化后對S期細胞產(chǎn)生細胞毒性作用；后者可直接作用于DNA，誘導DNA鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián)，進而影響DNA合成，產(chǎn)生抗腫瘤活性、細胞毒性作用[8,9]。GEMOX方案通過靜脈給藥達到靶器官，發(fā)揮抗腫瘤的作用，并可殺滅全身各器官、組織中的游離癌細胞，進而縮小腫瘤體積，控制腫瘤生長[10]。但由于ICC病因多樣化，特異性較高，部分患者僅使用GEMOX方案化療效果并不理想。因此尋找有效的治療方案提高ICC臨床治療效果，對改善患者預后具有重要意義。

甲磺酸侖伐替尼可作用血管內(nèi)皮生長因子受體等，為多靶點抗腫瘤藥物，已被證實為晚期肝細胞癌的一線治療藥物[11]。結合甲磺酸侖伐替尼的優(yōu)點，考慮將其聯(lián)合GEMOX化療方案應用于晚期ICC患者中，可進一步提高臨床療效。CA125、CEA、CA199為常用腫瘤標志物，在診斷與評估ICC病情、預后中有重要價值[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸侖伐替尼聯(lián)合GEMOX方案可有效降低ICC患者腫瘤標志物水平，說明可有效控制腫瘤生長。甲磺酸侖伐替尼可與血管內(nèi)皮生長因子受體、成纖維細胞生成因子受體以V型結構結合，起到強效的抗血管形成作用，進而阻斷了腫瘤的血流、營養(yǎng)供應，抑制腫瘤生成[13]。同時甲磺酸侖伐替尼還能通過增強自然殺傷細胞的細胞毒性及對腫瘤的浸潤程度，進而上調(diào)腫瘤中細胞毒性因子表達，殺滅腫瘤細胞[14]。甲磺酸侖伐替尼與GEMOX化療方案聯(lián)合使用，從不同的作用機制發(fā)揮協(xié)同作用，增強了抗腫瘤效果，臨床療效顯著。

ICC晚期患者因腫瘤浸潤，易引起門靜脈血流量減少，導致肝功能下降，影響患者預后[15]。肝功能指標中TBIL主要經(jīng)肝臟代謝，并經(jīng)毛細單管排泄，當發(fā)生ICC時其水平升高；ALP主要由肝臟排向膽外，當發(fā)生ICC時，肝細胞產(chǎn)生的ALP可經(jīng)淋巴竇、肝竇進入循環(huán)中，引起血液中ALP升高；GGT在正常情況下主要來源于肝臟，在ICC患者體內(nèi)由于膽汁排泄障礙可引起血清GGT水平升高[16]。因此本研究觀察患者肝功能發(fā)現(xiàn)，甲磺酸侖伐替尼聯(lián)合GEMOX方案化療治療ICC，可顯著改善患者肝臟功能。考慮其原因為甲磺酸侖伐替尼通過其抗腫瘤作用，縮小了腫瘤病灶范圍，同時降低了腫瘤病灶對周圍組織的侵犯程度，緩解了患者因膽道梗阻引起的膽汁排泄障礙，改善了患者肝臟功能[17]。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)甲磺酸侖伐替尼聯(lián)合GEMOX方案化療會增加患者高血壓、尿蛋白的發(fā)生風險。但本研究中患者出現(xiàn)的不良反應程度均較輕，予以對癥治療后患者癥狀均有所改善，且可恢復至藥物推薦劑量，未影響藥物治療效果。甲磺酸侖伐替尼的多靶點特性，也決定了藥物不良反應的多樣性，臨床在使用過程中可聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、α/β受體阻滯劑等藥物使用，在發(fā)揮降壓作用的同時，也可對腎臟起到保護作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，甲磺酸侖伐替尼聯(lián)合GEMOX方案化療可提高ICC患者臨床治療效果，進一步延長患者無進展生存期，在臨床治療ICC中優(yōu)勢更為突出。

甲磺酸侖伐替尼聯(lián)合GEMOX方案化療，可顯著降低治療ICC患者腫瘤標志物水平，改善肝功能，延長無進展生存期，療效顯著，且未發(fā)生嚴重不良反應。