基于CONSORT聲明評價推拿治療膝關節骨性關節炎隨機對照試驗報告質量的研究*

黎 安，秦詩鑫，王國棟，鄭偉康，呂子萌，張 宇

（1.安徽中醫藥大學，安徽合肥 230038；2.安徽省中西醫結合醫院，安徽合肥 230061；3.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽合肥 230031）

膝關節骨性關節炎（knee osteoarthritis,KOA）是一種嚴重影響中老年患者生活質量的慢性退行性疾病，屬中醫學“痹證”、“痿證”范疇[1]。隨著人口老齡化、日益肥胖及越來越多的關節損傷，這一已令人負擔沉重的疾病正變得越來越普遍，目前估計全球有2.5億人受到其影響[2]。根據中國健康與養老追蹤調查數據庫（China Health and Retirement Longitudinal Study,CHARLS）的研究結果顯示，我國膝關節Kellgren &Lawrence 評分≥2 分，同時伴有膝關節疼痛的患病率為8.1%；呈現明顯的地域差異，即西南地區（13.7%）和西北地區（10.8%）最高，華北地區（5.4%）和東部沿海地區（5.5%）相對較低[3]。與男性KOA 患者相比，女性有更嚴重的影像學表現和癥狀[4]。老年和女性是導致發生KOA 的重要危險因素，也可能是由于缺乏體育活動、藥物毒性或炎癥細胞因子的影響使之易發[5]。KOA 的中西醫治療的方法眾多，但目前尚無一種方法可以完全治愈這種疾病，其治療主要以緩解疼痛、改善功能活動度、延緩病情的進展為主要目標[6]。對于藥物治療KOA，非甾體抗炎藥對治療骨關節炎疼痛有效，但其可能導致嚴重的胃腸道、腎臟和心血管毒性，尤其是對老年人[7]。非藥物治療如運動、減肥、物理治療可以減輕部分患者KOA 的疼痛[8]，改善功能進一步提高其生活質量，常用的運動療法包括有氧運動、肌力訓練、水中運動和身心運動等，可根據患者的情況制定合適的運動療法方案[9]。KOA 的臨床治療指南強調：應通過宣教健康知識、鼓勵適當運動及減肥，而不是推薦使用藥物或手術來治療KOA 患者。雖然物理療法需要患者的參與和時間投入，但其有著無創、無副作用等優勢，而且可能比藥物治療有更持久的益處[10]。

推拿是目前治療KOA 的非藥物療法之一。中國首位推拿國醫大師李業甫認為，在KOA的治療中常因筋傷與骨傷并存，進行推拿治療時應注重“筋骨并舉，治養并重”，最終達到“氣血以流”的效果，促進膝部不適癥狀改善。隨著中醫藥發展，大量關于推拿治療KOA 的隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）已發表，但通過文獻閱讀后發現相關RCT 報告質量參差不齊，為后續相關研究造成一定的影響。

現通過檢索推拿治療KOA的相關文獻，提取必要信息后，采用國際公認的臨床試驗報告統一標準（Consolidated Standards of Reporting Trials,CONSORT）聲明2010 版[11]和《Cochrane 干預措施系統評價手冊（第5 版）》[12]來評價本研究所納入的國內外推拿治療KOA 的RCT 報告質量，為將來研究推拿治療KOA臨床試驗的設計、實施及結果的處理等提供參考，為今后推拿進行相關高質量的KOA研究提供改進依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 兩組或多組平行設計的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 根據相關診斷依據（如西醫診斷標準、放射學診斷標準和中醫辨證分型標準）臨床上明確診斷為KOA，且不患有其他可能影響試驗效果的疾病者，如膝部有外傷和手術史，膝部有腫瘤、結核、骨髓炎等疾患，嚴重肝腎功能不全、心腦血管疾病、糖尿病及精神類疾患，重度骨質疏松患者及有相關研究藥物過敏史患者等。

1.1.3 干預措施 ①試驗組：某種特殊推拿手法（如柔筋固本手法、夾脛推肘牽膝法及坐位調膝法等）結合常規推拿手法；對照組：常規推拿手法。②試驗組：采用某種推拿手法；對照組：采用某種藥物治療等。

1.2 排除標準

1.2.1 研究類型 非臨床隨機對照試驗、重復發表的文獻、個案報道或單臂臨床試驗、研究進展、病例回顧、經驗總結、動物實驗、綜述、Meta分析、英文相關試驗研究的Protocol 及無法獲取全部信息的文獻等。

1.2.2 干預措施 試驗組中推拿作為輔助治療手段（如：xx 藥物口服配合推拿治療膝關節骨性關節炎、xx 針刺法配合推拿治療膝關節骨性關節炎及xx膏摩方配合xx推拿治療膝關節骨性關節炎）以及其它治療方法配合推拿者；其它不符合納入標準者。

1.3 文獻檢索策略

1.3.1 檢索范圍 中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WanFang Data）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、Cochrane Library、OVID 數據庫、PubMed、Embase、Web of Science數據庫。

1.3.2 檢索式 使用主題詞和關鍵詞綜合檢索的方法，根據每個數據庫的具體情況選擇主題詞、關鍵詞、篇關摘、全文等多種檢索范圍以保證檢索的完備性。

1.3.2.1 中文檢索式“膝關節骨性關節炎”（OR“膝骨性關節炎”OR“膝骨關節炎”OR“退行性膝關節炎”OR“退行性膝關節病”OR“膝骨關節病”OR“增生性關節炎”OR“肥大性關節炎”OR“膝痹病”）AND“推拿”（“按摩”OR“手法”）AND“隨機對照試驗”。

1.3.2.2 英文檢索式(("Knee Osteoarthritis"[Title/Abstract]OR "Osteoarthritis of Knee"[Title/Abstract]OR "Osteoarthritis of the Knee"[Title/Abstract]OR "Osteoarthritis,Knee"[Title/Abstract])AND ("tuina"[Title/Abstract]OR "massage"[Title/Abstract]OR "manipulation"[Title/Abstract]) AND"RCT"[Title/Abstract])。

1.3.3 檢索時間 從2010 年01 月01 日開始，截至2021年01月31日。

1.4 文獻篩選方法 由兩名無利益沖突的研究人員（黎安和秦詩鑫）單獨檢索文獻，使用NoteExpress 3.2 軟件對檢索到的文獻信息進行綜合管理，“查重”并“智能更新”，閱讀題目和摘要，進一步排除不符合納排標準的文獻，剩余文獻下載全文，仔細閱讀全文后進行篩選，根據納排標準再次進行剔除。當兩名研究人員出現意見分歧時，通過討論或由第三名無利益沖突的研究人員（張宇）進行裁定，確保納入文獻的準確性和統一性。

1.5 報告質量評價及信息提取 根據CONSORT聲明2010版[11]的25項標準和《Cochrane干預措施系統評價手冊（第5 版）》[12]推薦的偏倚風險評估工具對兩次篩選后的文獻進行質量評價，并對各項評價條目的關鍵信息進行整理。首先在評價前對兩名無利益沖突的研究人員進行關于評價標準的系統培訓，培訓結束后隨機選取3 篇文獻進行預測試，以保證兩名研究人員對質量評價標準的理解達到較高的一致性，培訓合格后方可進行系統評價。正式評價時，兩位研究人員獨立進行評價，逐個條目對本次納入的文獻分別進行“完全報告”、“部分報告”或“未報告”的評價并交叉校對，意見不統一時，通過討論或由第三名無利益沖突的研究人員進行裁定。參照Cochrane系統評價手冊，對隨機序列產生、分配隱藏、對受試者和干預措施實施者的盲法、結局評價者的盲法、結局數據的完整性、選擇性結局報告、其它偏倚風險，這7個方面分別給出“高風險”、“低風險”或“不確定”的判斷。

1.6 統計方法 運用Microsoft Excel 建立文獻數據采集表，包括標題、作者、發表年份及CONSORT 聲明2010 版條目的相關內容等，利用SPSS 25.0 建立數據庫，對兩位研究人員評價后得出的CONSORT 聲明2010 版評價結果做一致性分析，判定總體評價偏倚情況，當一致性分析結果較好時，統計并計算每個條目所對應的數量值及其所占百分率，最后得出本次納入文獻的CONSORT聲明2010版評價報告；將偏倚風險相關信息導入Cochrane協作網制作的Revman5.3 軟件進行分析處理，得到偏倚風險報告。

2 結果

2.1 篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻1905篇，經逐層篩選，最終納入24篇RCT，包括中文文獻22 篇，英文文獻2 篇，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻年份分析 本研究中最早的一篇文獻發表于2012 年，2012～2016 年共有8 篇文獻，而2016～2020 年則有16 篇文獻，占總體納入文獻數量的2/3，納入文獻年份統計結果見圖2。

圖2 納入文獻年份統計分布圖

2.3 結果一致性分析 將兩名研究人員的評價結果進行斯皮爾曼檢驗，結果得出相關系數為0.841，說明兩位研究人員對所納入文獻的CONSORT聲明2010版評價具有強一致性。

2.4 文獻質量評價

2.4.1 偏倚風險評價 通過偏倚風險評估工具，本研究中被評為低風險、不確定及高風險的百分數分別為44.64%、52.98%及2.38%。（1）隨機序列產生：納入文獻中有5 篇（20.83%）文獻未具體描述隨機方法，只提及“隨機”、“隨機分配”等字樣，評估為不明確；1 篇（4.17%）文獻采用入院的先后順序[13]，評估為高風險；4 篇（16.67%）采用SPSS 軟件產生隨機序列[14-17]，3 篇（12.50%）分別采用SAS軟件、PEMS3.1軟件包及RandA1.0軟件產生隨機序列[18-20]，1 篇（4.17%）由統計學家負責隨機序列[21]，10 篇（41.67%）采用隨機數字表法，以上均評估為低風險。（2）隨機分配方案隱藏：20 篇（83.33%）文獻未詳細描述分配隱藏方案，評估為不確定；2 篇（8.33%）由統計學家或其助手負責將干預措施分配給各位受試者，再由受試者將干預措施交給實施者[18,21]，2 篇（8.33%）采用密封的信封包裝[20,22]，均評估為低風險。（3）受試者、研究者盲法：20 篇（83.33%）未具體描述方法的實施，偏倚風險評估為不確定；2 篇（8.33%）英文文獻采用雙盲設計[18,21]，2 篇（8.33%）中文文獻中指出運用信封將干預措施分配給受試者，再由受試者將其交給實施者，最后實施者進行實施[20,22]，均評估為低風險。（4）結局評價盲法：22 篇（91.67%）未描述是否對結局評價者實施盲法，評估為不確定；1 篇（4.17%）由其他設盲的研究助手對結局指標進行評價[18]，1 篇（4.17%）由杜克大學相關研究人員對數據進行收集和處理[21]，均評估為低風險。（5）不完整結局報告：1 篇（4.17%）對于試驗組缺失2 例數據未進文字記錄及脫落理由的說明，進行了不恰當的刪除[23]，1 篇（4.17%）A 組患膝數量增多未予情況說明[17]，均評估為高風險；22 篇（91.67%）文獻中無缺失數據或對缺失數據進行詳細報告，并說明了數據的缺失情況和原因，評估為低風險。（6）選擇性結局報告：納入文獻2篇（8.33%）英文文獻均進行了注冊，并且可獲得完整的試驗方案，結局指標均一致[18,21]；22 篇（91.67%）中文文獻對此方面未進行相關描述，因此對選擇性結局報告的風險偏倚評估為不確定。（7）其他偏倚風險：1 篇（4.17%）提到一般資料，但只有患者年齡，無病程等記錄，且未說明兩組是否具有可比性[17]，評估為高風險；9 篇（37.50%）文獻通過表格描述基線情況，14 篇（58.33%）通過文字描述基線情況，且均提示具有可比性，評估為低風險。偏倚風險結果見表1、圖3及圖4。

圖3 偏倚風險圖

圖4 偏倚風險總結圖

2.4.2 CONSORT 聲明2010 版 根據CONSORT 聲明2010 版，中文文獻所有條目平均報告率51.72%，英文文獻所有條目平均報告率為75.68%。（1）文題和摘要：通過文題有4 篇[18-19,21-22]文獻能直接識別為隨機臨床試驗（16.67%），余均以臨床療效觀察或臨床研究為題。21 篇（87.5%）文獻的結構式摘要里雖包括試驗方法、結果、結論等部分，但普遍在試驗設計方面未報告，只有1篇（4.17%）文獻對試驗設計進行了敘述[17]。（2）背景和目的：12 篇（50.00%）文獻描述了開展其研究的科學背景及試驗理由，22 篇（91.67%）文獻提及具體試驗目的，如推拿或某一特殊手法結合常規推拿治療KOA 的臨床療效觀察[15]，亦有某一特定方法治療KOA 臨床效果較好以此為由進行臨床研究[19]。（3）試驗設計：有3 篇（12.50%）文獻在正文中對試驗設計進行了報告[15,18,21]，余均敘述為分成兩組進行療效研究；所納入的文獻均未對開始試驗后其試驗方法的改變及原因作出報告。（4）受試者：23 篇（95.83%）文獻對受試者的診斷標準及納入排除標準詳細報告，且有2篇（8.33%）文獻既有西醫診斷、放射學診斷及中醫辨病辨證診斷標準[13,34]；23 篇（95.83%）文獻描述了治療收集的場所和地點信息。（5）干預措施：18 篇（75.00%）文獻詳細描述了治療組推拿治療的細節，包括治療操作的穴位或部位確定、操作的順序及手法、各處操作時間和每次治療的總時間、治療間隔的時間及整個療程做幾次和該研究一共幾個療程。（6）結局指標：2 篇（8.33%）文獻報告了預先設定的主、次要結局指標及是何時、如何測評的[18,21]，22 篇（91.67%）未完整報告，例如未說明哪些是主、次要結局指標，只是詳細敘述了結局指標；所有文獻均未說明試驗開始后是否對結局指標進行任何更改。（7）樣本量：2 篇（8.33%）文獻對樣本量進行了報告[21,28]，如公式計算，其中1 篇詳細描述了參數取值；1 篇（4.17%）文獻提及樣本量通過資金預算和后勤保障來確定[18]，其余文獻均未報告樣本量估算。（8）隨機方法：19 篇（79.17%）文獻詳細提及隨機分組方法，如SPSS 軟件、SAS 軟件、PEMS3.1 軟件包及隨機數字表法。3 篇（12.50%）文獻詳細描述了分配隱藏，由相應的統計助手利用密封的信封分配治療方案[20-22]。（9）盲法：2 篇（8.33%）中文文獻對受試者和研究者使用了盲法[20,22]，2 篇（8.33%）英文文獻對受試者、研究者及結局評價者均設盲[18,21]；3 篇（12.50%）文獻對干預措施的相似性進行了簡要說明[14,24,27]。（10）統計學方法：2 篇（8.33%）文獻詳細描述了主、次要結局指標的統計學方法[18,21]，其余文獻均籠統地描述了統計學方法，如運用SPSS 統計軟件建立數據庫并處理數據，何種數據運用相應的統計方法。1 篇（4.17%）提及了運用Pearson 進行相關性分析[16]，其余文獻均未報告附加分析的方法。（11）受試者流程及納入結局分析的例數：2 篇（8.33%）文獻使用了受試者流程圖[18,21]。（12）招募受試者及基線資料：2 篇（8.33%）文獻提及招募和隨訪時間長短[15,26]，20 篇（83.33%）文獻只描述了招募期或隨訪的時間，2 篇（8.33%）文獻未報告招募或隨訪時間長短[13,20]。無文獻報告試驗中斷或停止。9 篇（37.50%）文獻表格列舉了受試者人口學資料和臨床特征，14 篇（58.33%）文獻未使用表格說明而是采用了文字敘述。（13）結局和輔助分析：3 篇（12.50%）文獻在結局指標描述時，對其效應估計值和精確性（如95%可信區間）進行了描述[18,21,23]。（14）嚴重危害和意外效應：有5 篇（20.83%）文獻提及試驗過程中出現的不良事件[18,20-22,24]，均未發現嚴重不良反應。（15）討論：4 篇（16.67%）文獻報告了試驗局限性，并作出了相應的分析[18,21,23-24]；20篇（83.33%）文獻提及試驗結果被推廣的可能性；13 篇（54.17%）文獻敘述了與結果相對應的解釋，并考慮了其他相關證據，但其中11 篇未完整報告。（16）其他信息：2 篇（8.33%）文獻報告了臨床試驗注冊號及完整試驗方案的獲取途徑[18,21]；2 篇（8.33%）文獻詳細敘述了資金的來源并說明了與資助者無利益關系[18,21]；17 篇（70.83%）文獻說明了試驗的基金來源，但并未詳細描述資助者所起的作用。結果見表2。

表2 CONSORT 2010 聲明評價納入文獻的報告質量結果

2.5 國內外研究對比 因英文文獻的納入數量僅為2 篇，相對于中文22 篇文獻而言，數量差異懸殊。由本研究結果顯示，納入的英文文獻報告質量高于中文文獻。

3 討論

本研究發現，所納入推拿文獻的診斷納入標準欠統一，絕大多數采用西醫診斷標準，而部分文獻卻忽略了中醫診斷標準及中醫辨證分型。由于推拿學科的特殊性，進行推拿臨床試驗時盲法的實施存在挑戰，但仍須對受試者、研究者及結局評價者實施盲法，從而有效避免實施偏倚和主觀偏見，提高臨床研究的可信度[37]。推拿臨床試驗背景和具體信息的缺失，不利于其透明性，而且降低了推拿臨床試驗報告的研究質量[38]。另外，在本研究中僅有3 篇文獻對樣本量估算進行了相關敘述。眾所周知，樣本量的估算不僅關系著研究假設的科學驗證，同時也與研究經費、時間、人力和物力息息相關[39]。在今后的研究中，研究者應努力做到在試驗設計時運用Power Analysis and Sample Size（PASS）等軟件或公式法等進行樣本量估算，以便提高研究的科學性和實踐便利性[40]。由上述可知，當前推拿治療KOA的RCT報告質量總體不高，有較大的提升空間，從兩個方面進行分析：一方面，推拿相關研究人員未能全面掌握隨機對照試驗研究設計相關知識，而研究者的科研思維與科研水平將影響整個試驗的設計與實施，同時亟需提升報告撰寫能力；另一方面，研究者未能對國際相關的方法學和報告質量評價標準引起足夠的重視，對發表的RCT 報告關注度不夠。在設計隨機對照試驗方案時未按照國際標準執行，而后運用國際標準對國內已發表文獻的報告質量進行評價時，必然出現文獻報告質量較低的局面[37]。針對以上不足，在今后的研究中應努力提升科研素養、完善科研方法，不僅要嚴格把控試驗各項環節的實施，而且要詳細描述結局的效應大小及其精度，以增加試驗結果的可信度和論證強度等級[41]，從而進一步提升推拿相關研究報告質量。

作者貢獻:黎安參與文獻篩選、數據統計、數據處理及文章撰寫；秦詩鑫參與文獻篩選、數據統計；王國棟、鄭偉康參與論文部分撰寫，兩位通訊作者呂子萌、張宇對本次研究設計、研究執行與文章撰寫進行指導與修正，所有作者參與文章最終定稿。