新生兒呼吸窘迫綜合征并發支氣管肺發育不良的高危因素及臨床特征分析

盧娟 潘家華 張蘭

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)及支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早產兒生后兩種常見疾病，BPD常發生在早產兒發生NRDS之后，由于機械通氣的廣泛應用、高濃度氧的吸入及炎癥反應等因素，BPD發生率也隨之升高[1]。近年來，產前糖皮質激素和生后肺表面活性物質(pulmonary surfaetant，PS)的使用，已經大大減少了重度BPD的發生率，但在臨床中仍能見到較多輕、中度支氣管肺發育不良患兒。BPD又稱新生兒慢性肺病，該病患兒常離氧困難，并在一定程度上延長了早產兒的住院時間，增加了死亡率，并在住院期間其他并發癥的發生率亦明顯增加，患兒生存后常常發生反復呼吸道感染、持續肺功能異常、反復喘息等遠期并發癥，容易演變為慢性阻塞性肺部疾病[2]，且可引起生長發育遲緩，增加了神經系統后遺癥概率，影響患兒的遠期生存質量[3-4]。本研究旨在分析了解NRDS合并BPD的高危因素及臨床特點，為已患NRDS的新生兒，預防進一步發生BPD提供了依據。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2017年2月至2021年9月于我科NICU住院治療的173例患新生兒呼吸窘迫綜合征的新生早產兒作為研究對象，其中，88例生后28天仍需要氧氣支持的為BPD組，另外85例生后不需要氧氣或者生后28天內可以撤離氧氣的早產兒為非BPD組，本研究遵循中國科學技術大學附屬第一醫院醫學研究倫理委員會制定的倫理學標準，得到該委員會批準(2021-RE-104)。

二、方法

1 納入標準

所有患兒均符合新生兒呼吸窘迫綜合征和支氣管肺發育不良的診斷標準。NRDS的診斷標準：①早產兒數小時出現進行性呼吸困難、青紫和呼吸衰竭；②肺X線變化：I級和Ⅱ級為早期，Ⅲ級和Ⅳ級病情為重。BPD的診斷標準及分度標準來源于第4版《實用新生兒學》的最新診斷標準，指任何氧依賴(FiO2>2l%)超過28天的新生兒，如，胎齡<32周，根據矯正胎齡36周或出院時需氧(FiO2)：分為：①輕度BPD：未用氧；②中度BPD：需用氧，FiO2<30%；③重度BPD：需用氧，FiO2>30%或需要機械通氣；如胎齡≥32周，根據生后56天或出院時需氧分為上述輕、中、重度BPD。排除標準：先天肺部及心臟畸形等原因造成的離氧困難、遺傳代謝性疾病；入院時日齡>28d者，生后未滿28d放棄治療或死亡者；住院資料不完整者。

2 研究指標

①新生兒生后及入院時情況：包括胎齡、性別、出生體重、分娩方式、有無宮內窘迫、生后Apgar評分等。②母孕期和產前情況：包括母親年齡、有無胎膜早破史、有無合并妊娠期高血壓、產前糖皮質激素應用情況、孕期合并感染等情況。③患兒住院期間治療情況：包括有無使用PS、機械通氣時間、用氧時間等。④合并癥和遠期預后：包括動脈導管未閉(patent ductusar teriosus，PDA)、呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)、肺出血、新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enteroeolitis，NEC)、高膽紅素血癥、敗血癥、顱內出血等。記錄患兒的后期預后情況。以上合并癥的診斷均來源于第4版《實用新生兒學》。

三、統計學方法

結 果

一、兩組新生兒臨床資料對比

173例患NRDS的新生兒中，發生BPD 88例，其中輕度59例，中度24例，重度5例。BPD發生率為50.9%，85例未發生BPD，為對照組。

對兩組新生兒臨床特征及母親產前產時情況進行統計分析得出：胎齡、出生體重、出生身長、Apgar 1分鐘≤7分、胎膜早破，在兩組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而孕母年齡、患兒性別、母親受孕方式及分娩方式、產前使用激素和妊娠期高血壓，在兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患兒出生基本情況的比較

二、兩組新生兒住院治療情況比較

對兩組新生兒住院治療進行統計學分析得出，使用肺表面活性物質、機械通氣時間、用氧持續時間在兩組間比較差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組新生兒治療情況的比較

三、兩組新生兒合并癥比較

對兩組新生兒合并癥進行統計分析得出：呼吸機相關性肺炎、PDA、高膽紅素血癥、敗血癥在兩組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，肺出血、NEC、顱內出血、巨細胞感染在兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 兩組新生兒合并癥比較

四、多元Logistic回歸分析

結合既往研究和臨床經驗，以BPD發生狀況為因變量，賦值1=發生，0=未發生。將BPD發生的12項可能的影響因素，進行非條件Logistic回歸分析，變量賦值情況(見表4)。回歸過程采用后退法進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。分析結果顯示，出生胎齡和出生體重為保護因素，出生胎齡30～32.5周相對于25.0～29.9周，OR值為0.225(95%CI: 0.088～0.573)，出生體重1300～2190g相對于580～1299g，OR值為0.227(95%CI: 0.086～0.596)。胎膜早破和PS使用為BPD發生的獨立危險因素，OR值分別為2.693(95%CI: 1.124～6.454)、7.618(95%CI: 3.290～17.640)(見表5)。

表4 NRDS合并BPD危險因素的變量賦值情況

表5 NRDS合并BPD危險因素的多元Logistic回歸分析

對本組患兒住院期內發生的8個并發癥，以BPD發生狀況為因變量，賦值1=發生，0=未發生。將BPD發生的可能的影響因素，進行非條件Logistic回歸分析，變量賦值情況(見表6)，回歸過程采用后退法進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。經單因素分析發現，呼吸機相關性肺炎、PDA、高膽紅素血癥、敗血癥為BPD發生的危險因素(P<0.05)。將以上4個因素用多因素Logistic回歸模型分析，結果發現，PDA、高膽紅素血癥、呼吸機相關性肺炎是NRDS患兒合并BPD的獨立危險因素(見表7)。

表6 BPD 8項并發癥的多因素Logistic回歸變量賦值情況

表7 NRDS合并BPD4項危險因素的多因素Logistic回歸分析

討 論

NRDS早產兒合并BPD的發生機制目前尚不明確。既往研究表明其發生機制可能與早產兒肺部發育不成熟、長時間機械通氣、持續吸入高濃度氧有關[5]。但是隨著生后，肺表面活性物質的應用，持續高流量氧和持續高容量機械通氣等情況逐漸減少。許多研究表明：炎癥反應能夠促使BPD的發生[6]。根據既往研究[7]，孕母孕期合并絨毛膜羊膜炎、胎膜早破與BPD發病同樣密切相關，患兒生后對炎癥因子的暴露，如新生兒敗血癥、肺部感染等亦增加了BPD的發生[8]。還有研究表明，生后輸液過快過多和動脈導管未閉也顯著增加了BPD的發病[9]。另外，遺傳因素也起到一定作用[10-11]。由此可見，BPD 病因復雜，肺組織發育不成熟、遺傳易感性等多因素均可導致 BPD 的發生[10]，國內外多次研究顯示，胎齡小和出生體重低，是早產兒BPD發生的高危因素，胎齡22至24周的早產兒支氣管肺發育不良的發生率為 72%～79%，胎齡25至28周的早產兒支氣管肺發育不良的發生率為 50%～60%[12]。出生體重小于1000克早產兒支氣管肺發育不良的發生率為75%。本研究結果顯示，較大出生胎齡和較高出生體重為NRDS合并BPD的保護因素，與既往文獻報道一致。

NRDS患兒如生后使用機械通氣，其所致的呼吸機相關性肺炎和長時間氧療亦可誘發BPD，因呼吸機通氣時高容量和高壓力，可引起肺泡過度擴張，引起肺部毛細血管內皮細胞、肺泡上皮細胞和基底膜破裂等機械性損傷，肺泡彈力纖維、結締組織發育不完全，峰壓過高，導致肺泡破裂及肺間質受損，引發了BPD的發生[13-14]。研究顯示，機械通氣時間越久，吸入氧濃度越高，吸氧時間越長，患兒BPD發生率越高，可能與高濃度氧生成大量高活性的超氧、過氧化氫及自由基等物質、從而擾亂細胞代謝，造成廣泛細胞和組織損傷，此外，早產兒對氧化應激反應敏感，長時間低濃度吸氧亦可引起肺損傷，增加BPD發生機率，另外，由于早產兒各系統發育不成熟，自身免疫力低下，且臨床中機械通氣常需要多次插管，極易產生肺部感染，導致 BPD發生[15]。本研究顯示長時間使用呼吸機、肺部反復感染、呼吸機相關性肺炎、用氧時間，為BPD發生的獨立危險因素。因此，在臨床治療中應減少反復插管次數、縮短呼吸機通氣時間和總用氧時間，從而降低早產兒BPD的發生率。

持續存在的動脈導管未閉會導致持續性左向右分流，導致肺血流及肺液增加，致肺水腫、心力衰竭甚至肺出血。大大增加了NRDS患兒BPD 的發生風險[16]。本研究結果顯示，PDA是NRDS患兒并發BPD的獨立危險因素。因此生后盡早關閉PDA、適當限制液體入量，是NRDS早產兒預防BPD發生的重要舉措。

已有研究表明，BPD的發病還與肺動脈高壓，貧血等因素有關[17-18]。本研究還顯示，患兒生后合并高膽紅素血癥亦是NRDS患兒并發BPD的獨立危險因素，因二者的發生均與感染、窒息、缺氧、酸中毒等因素有關，升高的膽紅素血癥亦對新生兒的心、肝、肺等重要臟器造成急性損傷，BPD即是發育不成熟的肺，因各種致病因素所致的急性肺損傷反應[19-20]。而肺出血、顱內出血、巨細胞病毒感染與 BPD沒有明顯相關性。由于本研究是單中心回顧性研究，地區及樣本量有很大的局限性，在后期工作及研究中需要繼續收集更多BPD患兒的臨床資料，獲取更全面的數據。

結論：BPD是由多種因素綜合作用而致的疾病。胎齡越小，出生體重越輕，母親有胎膜早破，出生時有窒息，合并PDA、高膽紅素血癥及肺部感染是BPD高危因素。因此，臨床中如早期即診斷NRDS的患兒，盡可能減少用氧時間，減少有創呼吸機使用，及時關閉動脈導管，積極預防及控制高膽紅素血癥，積極預防產前及產后感染等策略，有助于降低BPD的發生。