變應性鼻炎兒童潮氣肺功能變化及其與反復喘息的相關性研究

王艷麗 劉雪茹 彭芳 陳和斌

兒童過敏性疾病發病率逐年上升，常常累及呼吸系統、皮膚以及消化系統等多個臟器，嚴重影響患者正常生活及學習[1-4]。在發達國家中，兒童變應性鼻炎發病率可高達40%，年幼兒更高于年長兒[5]，在我國，其發病率近年也有增高趨勢[6]。變應性鼻炎是哮喘的發生發展和控制不良的危險因素，肺功能是輔助哮喘診斷、治療與預后判斷的一個安全有效的客觀指標。小齡兒童肺功能檢查配合度有限，難以完成，主要使用潮氣肺功能方法。2～5歲變應性鼻炎兒童是否存在肺功能異常，尤其是否存在小氣道功能障礙，肺功能水平與將來反復喘息發作，進而成為哮喘是否有關尚未可知，本研究旨在探討上述問題，以期盡早了解變應性鼻炎與哮喘的關系，有助于哮喘的防治。

資料與方法

一、一般資料

收集2016年1月4日起至2019年1月30日期間于武漢兒童醫院門診或住院部就診的2～5歲變應性鼻炎兒童258例，排除鼻炎合并其他系統疾病患者158例，分為兩組：單純鼻炎組(僅診斷變應性鼻炎，排除合并疾病)和鼻炎哮喘組(同時診斷變應性鼻炎和支氣管哮喘)，并納入同期于我院門診行健康體檢或募集的志愿者2～5歲兒童50例(身體健康，排除任何系統性疾病)作為對照組進行觀察。研究期間單純鼻炎組1例、對照組4例患者家長不同意鎮靜下行潮氣肺功能檢查而退出，對照組有3例行潮氣肺功能檢查中蘇醒，而未完成檢查，最終142例患者完成研究，其中男80例，女62例，平均年齡(37.37±6.91)月，單純鼻炎組49例，鼻炎哮喘組50例，對照組43例，具體分組資料信息(見表1)。該項研究經過武漢兒童醫院倫理委員會審核批準(2015029)。

二、納入及排除標準

所有患者均來自武漢兒童醫院門診或住院就診的患者，變應性鼻炎的診斷標準目前僅有2歲以上兒童的標準，潮氣肺功能通常適用于5歲以下兒童，故納入研究的兒童年齡均為2～5歲之間，單純鼻炎組患者診斷標準符合2010年中國兒童變應性鼻炎診斷與治療指南[6]，同時不合并其他對肺功能有任何影響的疾病；鼻炎哮喘組的患者均同時符合2010年中國兒童變應性鼻炎診斷與治療指南[6]和2016年中國兒童中國支氣管哮喘診斷與防治指南的標準[7]。對照組納入的患者身體健康，排除變應性鼻炎、哮喘及其他系統疾病者。排除標準：年齡小于2歲或大于5歲者；不符合診斷要求的患者；所有納入觀察的人群在進行基礎潮氣肺功能檢查前2周內有急性呼吸系統疾病(包括各種呼吸系統急性感染及過敏性疾病)；鼻炎合并哮喘組基礎肺功能檢查前2周內有哮喘急性發作者；合并其他基礎疾病或嚴重心肺功能不全的患者；對水合氯醛過敏不能使用鎮靜或不能配合完成肺功能檢查的患者；患者監護人或委托人拒絕簽署知情同意書、不同意納入研究的患者。

三、檢查方法

所有納入研究的患者檢查前其監護人或委托人均需簽署知情同意書，潮氣肺功能的檢查方法、診斷及分度標準，參照中國兒童系列肺功能指南四潮氣肺功能及舒張試驗標準[8-9]。潮氣肺功能檢查使用同一臺肺功能儀器并由專業兒童肺功能技師進行檢測，儀器采用德國耶格(JAEGER)公司MasterScreen Paed 兒童肺功能儀，用兒童專用流速傳感器及定標器定標。由經過培訓考核合格的專業技師操作儀器，減少檢驗誤差。所有患者在檢查前均清除鼻腔分泌物保持上呼吸道通暢，使用10%水合氯醛鎮靜催眠(0.3～0.5 mL/kg，最大不超過10mL)，在安靜睡眠中檢測。患兒取平臥位，項部墊起以充分開放氣道，以硅膠面罩罩住口鼻，保證不漏氣，面罩連接嬰兒特制流速傳感器進行檢測，連續檢查5次，每次包括20次左右潮氣呼吸，再進行結果分析，包括潮氣量、吸呼比、達峰時間比(TPTEF/TE)和達峰容積比(VPEF/VE)等指標。吸呼比低于0.67為呼氣時間延長，大于1為吸氣時間延長；達峰時間比(TPTEF/TE)及達峰容積比(VPEF/VE)低于28%認為存在下氣道阻塞，28%～55%為正常。阻塞性通氣功能障礙者(TPTEF/TE及/或VPEF/VE低于28%)進一步行舒張試驗，具體做法：完成基礎潮氣肺功能檢查后予以沙丁胺醇2.5mg霧化吸入，沙丁胺醇為葛蘭素公司生產的批準文號為H20160660產品，霧化機均使用歐姆龍NE-C900型號霧化機，霧化吸入后10 min進行第二次潮氣肺功能檢查。單純鼻炎組將基礎潮氣肺功能是否正常進一步分為兩組，異常組和正常組，其與對照組在潮氣肺功能檢查后行非干預性隨訪觀察一年，在觀察期滿1年時通過電話或面對面隨訪患者監護人或照顧的成人，調查在1年觀察期內患者是否出現發作性喘息并計算發作次數。發作性喘息定義為患者出現頻繁咳嗽和/或喘息，查體可聞及呼氣相哮鳴音；兩次喘息之間要求癥狀、體征完全消失至少一周，并且每次喘息排除支氣管異物或發育異常原因所致。

定義喘息發作3次及以上的為反復發作，而無喘息發作或喘息發作次數不足3次的定義為無反復發作。

四、統計學處理

結 果

一、各組的基本資料統計比較

單純鼻炎組49例，男29例，女20例，平均年齡(36.98±6.39)月，鼻炎哮喘組50例，男30例，女20例，平均年齡(37.54±7.76)月；對照組男21例，女22例，平均年齡(37.53±6.56)月，具體資料(見表1)，各組比較均無統計學差異。

表1 三組基本臨床資料比較

二、各組基礎潮氣肺功能檢查結果及比較

三組患者納入研究時均進行潮氣肺功能檢查，分別記錄潮氣量、吸呼比、達峰時間比(TPTEF/TE)和達峰容積比(VPEF/VE)，具體結果(見表2)，單純鼻炎組和對照組比較無統計學差異(P>0.05)，鼻炎哮喘組與其他兩組比較除潮氣量外均有統計學差異(P<0.05)。

表2 三組基礎潮氣肺功能結果比較

但將TPTEF/TE與VPEF/VE按結果是否正常分析(28%～55%之間為正常)，單純鼻炎組TPTEF/TE降低15例(30.6%)，正常34例，VPEF/VE降低有12例(24.5%)，正常37例；鼻炎哮喘組TPTEF/TE降低27例(54.0%)，正常23例，VPEF/VE降低26例(52.0%)，正常24例；對照組TPTEF/TE及VPEF/VE均為降低5例(11.6%)，正常38例。單純鼻炎組與對照組卡方檢驗提示達峰時間比存在統計學差異(χ2=5.063,P=0.024)達峰容積比無統計學差異(χ2=2.592,P=0.107)，鼻炎哮喘組與其他兩組比較均有統計學差異(P<0.05)(見圖1)。

圖1 三組達峰時間比和達峰容積比按結果是否正常比較

三、各組支氣管舒張試驗結果及比較

單純鼻炎組共15例潮氣肺功能異常，均為阻塞性通氣功能障礙，進而行舒張試驗，其中陽性4例(26.67%)，陰性11例；鼻炎哮喘組共26例潮氣肺功能為阻塞性通氣功能障礙而進行了支氣管舒張試驗，其中陽性11例(42.31%)，陰性15例；對照組僅5例潮氣肺功能為阻塞性通氣功能障礙且進行了支氣管舒張試驗，無1例陽性。單純鼻炎組和鼻炎哮喘組間比較均無統計學差異(χ2=1.027，P=0.311)(見表3)。

表3 單純鼻炎組與鼻炎哮喘組舒張試驗結果比較

四、單純鼻炎組潮氣肺功能改變與反復喘息的相關性

單純鼻炎組按潮氣肺功能是否正常進一步分為降低組和正常組，降低組15例，正常組34例，與43例正常對照組患者進行隨訪觀察1年。結果降低組在隨后一年內發生三次以上喘息發作的有5例(占33.33%)，三次以下或無喘息發作的有10例，而正常組在隨后一年內反復發作喘息的僅1例(占2.94%)，其余33例均未發作喘息，兩組比較有顯著性統計學差異(χ2=8.947，P<0.05)。對照組在隨訪1年的觀察期中未發現出現三次以上發作性喘息者，有4例(9.30%)在1年觀察期中曾有呼吸道感染，過程中合并喘息1次。

討 論

兒童變應性鼻炎發病率較高，年幼兒童發病率高于年長兒，其合并哮喘的發病率可達40%左右，而哮喘患者合并變應性鼻炎的發生率可高達70%～80%[5]。一項由8個亞歐洲國家參加的研究發現，76%的患兒在哮喘確診之前就存在變應性鼻炎。變應性鼻炎也增加哮喘患者入院治療的風險[10]。二者關系密切，所謂“一個氣道，一種疾病”。變應性鼻炎患者隨時間進展可合并支氣管哮喘的發生，但我們如何將可能進展為支氣管哮喘的變應性鼻炎患者早期篩查出來一直以來沒有定論。肺功能檢查具有安全、簡便、準確等特點，對支氣管哮喘的診斷及病情評估均起著關鍵且重要作用。有研究證實嬰兒期肺功能降低可先于哮喘的發生，而且嬰兒早期肺功能的降低可預測成年的持續哮喘或肺功能持續異常[11]。我們是否可以通過肺功能檢查篩查出可能向支氣管哮喘方向發展的變應性鼻炎患者呢？基于此想法，我們開展了本次的相關研究。

肺功能檢查結果可區別病變的部位，變應性鼻炎就病變部位而言屬于上呼吸道疾病，理論上在沒有合并哮喘或下呼吸道感染時不應該出現小氣道功能障礙，但國內外一些學者研究發現變應性鼻炎部分患者在未合并哮喘或下氣道疾病時通過用力肺通氣功能檢查存在小氣道阻塞和/或氣道高反應性，且證實存在小氣道功能障礙的鼻炎患者哮喘的發生率更高或哮喘更難控制[12-14]。該結果印證了前面的推論，研究變應性鼻炎兒童的肺功能水平及變化，有助于早期發現患兒是否存在小氣道阻塞及氣道高反應性，進而可能預測其向哮喘的發生發展，對二者的防治均有重要意義。

5歲以下兒童由于年齡限制通常無法完成用力肺通氣功能檢查，臨床上可使用潮氣肺功能或脈沖震蕩肺功能檢測方法代替，而后者在我國基層醫院普及率不高，不利于臨床推廣研究。目前尚未發現小年齡變應性鼻炎兒童是否存在潮氣肺功能異常。本研究中納入99例2～5歲變應性鼻炎兒童進行觀察，分為單純鼻炎組(49例)及鼻炎哮喘組(50例)，我們發現鼻炎哮喘組患者在吸呼比、TPTEF/TE及VPEF/VE均值方面均低于其余兩組，存在統計學差異，而單純鼻炎組與對照組各指標直接比較無統計學差異，而按TPTEF/TE、VPEF/VE是否正常(28%～55%為正常)比較，單純鼻炎組49病例基礎潮氣肺功能檢查中有15例存在TPTEF/TE下降、12例有VPEF/VE下降，43例對照組患者僅5例出現了TPTEF/TE與VPEF/VE下降，單純鼻炎組與對照組兩組卡方檢驗結果提示TPTEF/TE有統計學差異。吸呼比、TPTEF/TE與VPEF/VE下降提示存在阻塞性通氣功能障礙，吸呼比下降提示呼氣時間延長，往往提示存在下氣道梗阻，TPTEF/TE、VPEF/VE與小氣道功能是否阻塞存在良好的相關性，主要涉及的是氣道直徑2mm以下的細支氣管，而且檢測結果越低往往小氣道阻塞程度越重[8]。在研究中為排除試驗誤差，我們同時納入健康體檢的人群進行對照比較，雖然正常人群中亦有少數存在阻塞性肺功能障礙，但單純鼻炎組與對照組比較仍有統計學差異。從我們的研究結果來看，鼻炎哮喘組，下氣道梗阻更明顯，與其同時合并支氣管哮喘有關，哮喘本身累及的主要是小氣道功能，而單純變應性鼻炎患者存在TPTEF/TE與VPEF/VE下降，提示存在阻塞性通氣功能障礙，且表現為小氣道功能障礙，證實單純變應性鼻炎患者在沒有合并下呼吸道感染或支氣管哮喘時，也可能存在小氣道功能障礙。主要原因可能是變應性鼻炎與哮喘雖在病變解剖部位不同，但其發病機制、病理生理改變及氣道炎癥變化是類似的有關。

6歲以下兒童的支氣管哮喘診斷相對困難，往往需要隨訪觀察，結合臨床和肺功能等檢查手段做出最終確診。臨床上往往使用哮喘預測指數輔助判斷，其中最重要的就是有無反復發作性喘息，我們的研究就是通過進一步非干預性隨訪觀察單純鼻炎組及對照組患者有無反復喘息發作，從而預測有無可能向哮喘發展的風險。結果顯示單純鼻炎組中阻塞性通氣功能障礙的15例患者有5例(33.33%)發生了3次以上的喘息發作，結合患者本身即過敏性體質，發作時存在明顯哮鳴音，且存在肺功能異常等特點，哮喘預測指數陽性，將來發展為哮喘的可能性大。在基礎潮氣肺功能正常組(34例)隨訪1年期中僅1例(2.94%)患者出現合并反復喘息的情況，兩組比較存在顯著性統計學差異，提示基礎肺功能異常的變應性鼻炎患者發生反復喘息的概率更高，哮喘預測指數陽性可能性更高，將來成為支氣管哮喘可能性更大。而在對照組，我們同樣進行為期1年的非干預性隨訪觀察，即使基礎肺功能異常者也未發現合并哮喘或反復喘息的情況。曾有研究提示變應性鼻炎是支氣管哮喘的危險因素，而且不予以干預治療時發生支氣管哮喘的幾率較正常人群顯著增高[15]，我們的研究結果與該研究結果相符，進一步證實了變應性鼻炎與支氣管哮喘的相關性。

此試驗設計尚存在病例數沒有足夠多，隨訪時間較短，可能存在結果上的一定偏差。下一步我們可以進一步改善設計，增加隨訪時間和進一步肺功能的隨訪觀察。當然潮氣肺功能亦存在一定的缺點，主要適用于小年齡兒童，且檢查前需要使用鎮靜劑，檢查者必須處于完全安靜、平靜呼吸狀態下，且鎮靜劑不能是有抑制呼吸作用的藥物，使得部分家長依從性不高，檢查過程中一旦患者蘇醒即無法順利完成，此試驗中有少數患者因此而脫離研究。

總之，兒童潮氣通氣功能檢測，在兒童過敏性疾病(變應性鼻炎及支氣管哮喘)的臨床和科研中具有相當重要的地位。潮氣肺通氣功能檢測可早期檢出變應性鼻炎患兒小氣道病變，從而及早預測、評估小齡兒童喘息反復發作的嚴重程度及其預后，預測小齡兒童哮喘發作的風險，可為臨床醫師提供指導。