鹽酸氫嗎啡酮與地佐辛在經肝動脈化療栓塞術鎮痛中的作用

王 梓， 穆可濤， 呂銀章， 趙凌云， 李拔森， 郝永紅， 徐安輝， 王 南

原發性肝癌在全世界惡性腫瘤發病率排名第 六，病 死 率 排 名 第 三［1-2］。經 肝 動 脈 化 療 栓 塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已用于治療不能手術的肝癌，其目的是通過誘導細胞毒性和栓塞促進肝癌壞死［3］。然而有半數以上的患者在TACE術后出現不同程度的腹痛癥狀，而且腹痛的嚴重程度與術者操作、栓塞的程度、栓塞材料的種類、化療藥物的使用劑量以及腫瘤的特征密切相關［4］。載藥微球較傳統碘油栓塞對于TACE栓塞后綜合征有一定程度的緩解［5-8］。除了TACE本身引起的疼痛及相關并發癥之外，鎮痛藥物引起的不良反應同樣會降低患者的治療滿意度，嚴重者甚至會中止治療或拒絕再次治療，影響患者的預后。鹽酸氫嗎啡酮是一種選擇性阿片μ受體激動劑，鎮痛效能是嗎啡的5～6倍，已用于圍手術期中重度疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、癌癥疼痛、臨終姑息治療等，相比于嗎啡和舒芬太尼，其可顯著改善患者情緒及睡眠［9］。本研究觀察鹽酸氫嗎啡酮對TACE術患者的鎮痛效能及不良反應的發生情況，以指導臨床選擇適宜的TACE圍手術期鎮痛方案。

1 材料與方法

1.1 一般資料

納入2021年1月至2021年10月在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院接受TACE術的肝癌患者270例。納入標準：①年齡≥18歲；②無阿片類藥物使用史，術前接受地佐辛肌內注射或鹽酸氫嗎啡酮靜脈注射；③接受肝臟TACE治療；④美國東部腫瘤研究協作組體能狀態（ECOG-PS)評分≤2分；⑤無腹痛癥狀；⑥無飲酒史。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②嚴重肝腎功能障礙；③凝血功能障礙；④嚴重心肺功能障礙；⑤有嚴重呼吸抑制、哮喘及胃腸道麻痹疾病史。

1.2 TACE

采用Seldinger技術經股動脈穿刺，將5 F導管或微導管選擇性插入腹腔干動脈、腸系膜上動脈、膈動脈等，血管造影后了解腫瘤供血動脈分布情況，進一步超選擇插管行灌注化療（洛鉑、吡柔比星）和/或栓塞藥物（超液化碘油，載藥微球顆粒、明膠海綿顆粒），觀察并記錄患者術前對陣痛藥物的不良反應發生情況以及注入藥物后的疼痛狀況。術后穿刺點壓迫6～8 h，穿刺點下肢制動12 h。

1.3 鎮痛方式及評分

將患者分為3組，每組90例。H1組：術前15 min靜脈注射1 mg鹽酸氫嗎啡酮（銳寧?，宜昌人福藥業有限責任公司）；H2組：術前15 min靜脈注射2 mg鹽酸氫嗎啡酮，注射時間為2～3 min；D組：術前30 min肌內注射5 mg地佐辛（加羅寧?，揚子江藥業集團有限公司）。在手術開始時、藥物注入后5 min、0.5、1、2、4、8、12 h對患者進行視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）。比較3組患者的流行病學資料、VAS評分以及鎮痛藥物不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

運用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。正態分布的計量資料以(±s)表示，組間比較采用重復測量數據的單因素方差分析，計數資料以例數（%）表示，比較采用卡方檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

3組患者一般資料比較，年齡、性別及肝功能差異均無統計學意義（均P＞0.05），而中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）、化療藥物及栓塞材料差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。3組患者不良反應比較，H1和H2組患者發生頭暈、惡心、嘔吐等不良反應的比例均小于D組（P＜0.05）；H2組有2例患者發生了呼吸抑制，其余兩組均未出現，見表2。3組患者應用鎮痛藥物各時間點VAS評分比較，H1和H2組術后0.5 h、1 h的VAS評分低于D組（P＜0.05），見表3。不同化療藥物分組比較，H1和H2組術后0.5 h、1 h的VAS評分低于D組（P＜0.05），見表4。不同栓塞藥物分組比較，使用載藥微球顆粒的H1、H2和D組患者的VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05），使用超液化碘油及明膠海綿顆粒的H1和H2組患者術后0.5 h、1 h的VAS評分低于D組（P＜0.05），見表5。不同CNLC分期分組比較，CNLCⅠ期H1、H2和D組患者的VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05），CNLCⅡ期及Ⅲ期H1組和H2組患者術后0.5 h、1 h的VAS評分低于D組（P＜0.05），見表6。

表1 3組患者基本資料比較

表2 3組患者應用鎮痛藥物不良反應發生情況 ［例（%）］

表3 3組患者應用鎮痛藥物各時間點視覺模擬評分比較 (分，±s)

表3 3組患者應用鎮痛藥物各時間點視覺模擬評分比較 (分，±s)

與H1組相比，aP＜0.05；與H2組相比，bP＜0.05

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表4 3組患者應用不同化療藥物和鎮痛藥物各時間點視覺模擬評分比較 (分，±s)

表4 3組患者應用不同化療藥物和鎮痛藥物各時間點視覺模擬評分比較 (分，±s)

與H1組相比，aP＜0.05；與H2組相比，bP＜0.05

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表5 3組患者應用不同栓塞材料和鎮痛藥物各時間點視覺模擬評分比較 (分，±s)

表5 3組患者應用不同栓塞材料和鎮痛藥物各時間點視覺模擬評分比較 (分，±s)

與H1組相比，aP＜0.05；與H2組相比，bP＜0.05

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表6 不同CNLC分期患者鎮痛藥物各時間點視覺模擬評分比較 (分，±s)

表6 不同CNLC分期患者鎮痛藥物各時間點視覺模擬評分比較 (分，±s)

與H1組相比，aP＜0.05；與H2組相比，bP＜0.05

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3 討論

疼痛是肝癌患者行TACE術后的主要并發癥［10-11］。氫嗎啡酮已廣泛用于各種術后疼痛以及急性疼痛的鎮痛管理。Barnaby等［12］比較了氫嗎啡酮和對乙酰氨基酚對220例急性疼痛患者的鎮痛效果，發現氫嗎啡酮的鎮痛效果更好。本研究結果表明，3組患者應用的鎮痛藥物在TACE術后均有理想的鎮痛效果，且H1組和H2組在不同化療藥物、栓塞藥物和腫瘤分期的各時間點的VAS評分均小于5分，均無重度疼痛情況發生。

氫嗎啡酮引起的不良反應與嗎啡類似，有惡心、嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢等，由于其使用劑量是嗎啡的1/7，故其產生的不良反應更低。有研究顯示，氫嗎啡酮聯合右美托咪定自控鎮痛可有效緩解TACE圍手術期的疼痛，降低阿片類藥物引起的不良反應，具有良好的安全性［13］。本研究中，H1和H2組患者的不良反應與上述研究結果一致。

對于地佐辛的鎮痛療效一直存在爭議［13-14］。Guo等［15］對于TACE術后疼痛管理的研究表明，對42例患者肌內注入地佐辛5 mg后，有59.5%患者出現了不同程度的惡心嘔吐等不良反應。Ding等［16］研究表明，地佐辛會延長患者的住院時間。本研究結果顯示，TACE術前接受地佐辛，出現惡心嘔吐等不良反應發生率明顯高于氫嗎啡酮組。

本研究H2組中2例患者術中出現呼吸暫停，經吸氧后緩解。Li等［17］研究表明，與使用其他阿片類鎮痛藥物（芬太尼、羥考酮、嗎啡等）發生的不良事件相比，應用氫嗎啡酮的優勢和不足尚無確切證據，尤其是對于存在呼吸抑制癥狀的患者需要十分謹慎的控制使用鹽酸氫嗎啡酮的劑量。

由于TACE操作者的技術水平和給藥方式不同，可能引起患者疼痛程度的差異。本研究中，除了傳統的TACE和D-TACE手術方式以外，入組患者中有少數聯合使用了多種栓塞劑和化療藥物，這些因素可能對術后疼痛的嚴重程度產生影響；此外，納入的樣本量較低，這些因素可能對本研究的結果有一定影響，今后需要更進一步的深入研究。

綜上所述，TACE術前靜脈注射鹽酸氫嗎啡酮可以有效緩解術后疼痛，其產生的不良反應低于地佐辛，但對于存在呼吸抑制癥狀的患者，應嚴格控制鹽酸氫嗎啡酮的攝入劑量。