氫嗎啡酮靜脈自控鎮(zhèn)痛用于惡性腫瘤經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞的效果及安全性

曹 磊， 王 蕾， 劉 彬， 李仁桐菲

經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization，TAE）和經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成為治療不能由外科手術(shù)切除惡性腫瘤的常用方法，可提高患者的生存時間，改善生活質(zhì)量［1］。但由于栓塞、化療導(dǎo)致的血管痙攣以及腫瘤組織急性缺血壞死釋放大量炎性介質(zhì)，患者在TAE/TACE術(shù)中及術(shù)后會發(fā)生劇烈疼痛，嚴(yán)重影響介入手術(shù)操作和術(shù)后療效，還會增加住院時間，降低患者滿意度［2-3］。

氫嗎啡酮（hydromorphone，HM）為嗎啡的半合成衍生物，是一種新型μ阿片類受體激動劑，具有起效快、作用時間長、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，已被用于治療多種急、慢性疼痛以及癌性疼痛［4-5］。靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）可維持穩(wěn)定的血藥濃度并滿足患者個體化的鎮(zhèn)痛需求，近年來在腫瘤介入等微創(chuàng)手術(shù)的鎮(zhèn)痛中得到越來越多的應(yīng)用。本研究通過前瞻性隨機(jī)對照試驗，探索氫嗎啡酮PCIA用于TAE/TACE圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

于2020年11月至2021年6月共招募100例患者，通過隨機(jī)數(shù)表法分為試驗組和對照組，每組各50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合介入TAE/TACE治療指征；②美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG-PS）評分≤2分；③年齡18～80歲，體質(zhì)量40～80 kg；④患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明顯心、肺、腦功能障礙；②麻痹性腸梗阻；③嚴(yán)重的凝血功能異常；④隨機(jī)化前14 d內(nèi)使用過單胺氧化酶抑制劑；⑤對試驗藥物或?qū)Ρ葎┻^敏者。采用隨機(jī)、平行、對照、單盲的研究設(shè)計，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會【2020年審（79號）】批準(zhǔn)后開展試驗。

1.2 鎮(zhèn)痛治療

配置總體積為200 mL的靜脈自控鎮(zhèn)痛泵，試驗組為鹽酸氫嗎啡酮（80 μg/mL），對照組為0.9%NaCl溶液。PCIA的參數(shù)設(shè)置為：背景輸注劑量2 mL/h，患者自控單次追加劑量（Bolus）4 mL/次，鎖定時間15 min。術(shù)前1 h開啟鎮(zhèn)痛泵并給予背景輸注劑量，栓塞前5 min給予1次Bolus劑量，術(shù)后3 d內(nèi)患者在背景劑量的基礎(chǔ)上按壓自控鎮(zhèn)痛。若間隔15 min連續(xù)按壓2次后數(shù)字評定量表（numerical rating scale，NRS）評分均≥4分，皮下注射嗎啡10 mg進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛處理。

1.3 TAE/TACE治療

患者入手術(shù)室后監(jiān)測心電圖、心率、無創(chuàng)動脈血壓、脈搏氧飽和度等，鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min。2%利多卡因局部麻醉，以Seldinger法經(jīng)皮股動脈穿刺，通過5 F導(dǎo)管造影明確腫瘤供血動脈和腫瘤血管的分布情況。微導(dǎo)管超選進(jìn)入腫瘤供血動脈，以超液態(tài)碘化油乳劑、空白微球或明膠海綿進(jìn)行栓塞，行TACE治療的患者根據(jù)腫瘤部位灌注相應(yīng)化療藥物（表柔比星、奧沙利鉑等）。治療結(jié)束后拔管，穿刺點壓迫止血，術(shù)肢制動8 h。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄患者PCIA給藥前、栓塞即刻、栓塞后5 min、手術(shù)結(jié)束時以及術(shù)后2、6、12、24、48、72 h的NRS評分，每日發(fā)生疼痛次數(shù)、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)、患者滿意度、平均住院時間和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征比較

試驗組和對照組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 疼痛情況

給藥前兩組患者NRS評分無明顯差異，在栓塞即刻及術(shù)后各時間點，試驗組NRS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。試驗組在術(shù)后3 d內(nèi)每日發(fā)生疼痛次數(shù)及累計補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)也低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者NRS評分比較 （±s）

表2 兩組患者NRS評分比較 （±s）

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表3 兩組患者每日發(fā)生疼痛及累計補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)比較（±s）

表3 兩組患者每日發(fā)生疼痛及累計補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)比較（±s）

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2.3 患者滿意度及平均住院時間

試驗組患者對鎮(zhèn)痛藥物及疼痛緩解的滿意度均優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。試驗組患者的住院時間為（5.1±3.6）d，對照組為（4.2±2.7）d，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.15）。

表4 兩組患者患者滿意度比較 ［例（%）］

2.4 不良反應(yīng)

所有患者均順利完成TAE/TACE手術(shù)，無過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。試驗組患者惡心、嘔吐和尿潴留的例數(shù)分別為3例，4例，2例，對照組分別為0例，1例，0例，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.375、0.842、0.51，均P＞0.05）。

3 討論

介入手術(shù)作為一種微創(chuàng)療法在腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用。TAE通過栓塞腫瘤供血動脈使腫瘤缺血壞死，TACE還通過注入抗腫瘤藥物起到局部化療作用。TAE/TACE能提高患者的生存時間并改善生活質(zhì)量，已成為國內(nèi)外認(rèn)可的首選姑息性治療方法［6-7］。疼痛是這類治療的主要并發(fā)癥，發(fā)生率可高達(dá)93%，且超過40%患者為中到重度疼痛［8-9］。疼痛會影響介入手術(shù)操作和術(shù)后療效，還會降低患者滿意度，使患者產(chǎn)生恐懼甚至影響下一次治療。

TAE/TACE引起的疼痛為混合性疼痛，栓塞引起的腫瘤急性缺血壞死、局部腫脹牽拉臟器包膜、致痛物質(zhì)釋放、化療藥物刺激血管內(nèi)皮導(dǎo)致血管痙攣是疼痛的主要原因。此外，病灶的位置、大小、血供以及手術(shù)操作情況（包括栓塞劑的種類、注射速率、導(dǎo)管超選位置）都會影響患者的疼痛體驗［10］。有研究提示，術(shù)中精細(xì)操作、勻速緩慢灌注化療藥、使用小劑量碘化油等措施在一定程度上能減輕疼痛，但作用有限［11］。大部分患者在栓塞即刻出現(xiàn)疼痛，術(shù)后12 h內(nèi)最為強(qiáng)烈，術(shù)后1～2 d仍有持續(xù)劇烈的疼痛，需要藥物干預(yù)。由于疼痛性質(zhì)和程度的復(fù)雜性，常會使用阿片類藥物［12］。嗎啡是經(jīng)典的μ阿片類受體激動劑，但惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，單次推注還可能會導(dǎo)致鎮(zhèn)靜過度和呼吸抑制［13］。氫嗎啡酮是嗎啡的衍生物，脂溶性強(qiáng)，易穿過血腦屏障，起效快。其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的8～10倍，且具有作用時間長、代謝產(chǎn)物無活性、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。氫嗎啡酮在國外已有較長的使用歷史，近年來國內(nèi)引進(jìn)并生產(chǎn)后，在癌痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛治療中得到廣泛應(yīng)用。PCIA技術(shù)操作方便，安全性高，通過設(shè)置背景劑量和PCA劑量緩解患者的靜息痛和暴發(fā)痛，滿足患者個體化的鎮(zhèn)痛需求［14］。

本研究結(jié)果顯示，相比于對照組，試驗組患者在術(shù)中及術(shù)后各時間點的NRS評分顯著降低，每日發(fā)生疼痛次數(shù)明顯減少。患者對氫嗎啡酮PCIA的滿意度較高。在不良反應(yīng)方面，所有患者沒有出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，惡心、嘔吐、尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生率較低。因此，氫嗎啡酮PCIA可有效緩解TAE/TACE圍術(shù)期疼痛，安全性好，患者滿意度高，不良反應(yīng)輕，可作為臨床推廣的一種方法。