育腎方對腎虛型薄型子宮內膜不孕癥患者子宮內膜容受性的影響※

唐文婕 陳旦平 許江虹 陳穎娟 李佳慧 夏 馨

(上海市靜安區中醫醫院中醫婦科，上海 200072)

妊娠的發生需要優質的胚胎和良好的宮腔環境，兩者缺一不可。在生殖周期中，子宮內膜僅有一段特殊的時期對受精卵開放并允許其著床，一般在黃體中期，即排卵后 6～8 d[1]，這段時期是評價子宮內膜容受性(uterine receptivity，ER)的黃金期。黃體中期子宮內膜<7 mm被稱之為薄型子宮內膜。薄型子宮內膜患者往往存在ER受損的情況而影響妊娠[2-3]。月經過少為薄型子宮內膜的最主要臨床表現，許多早期月經過少患者最終發展為薄型子宮內膜不孕癥。臨床觀察發現，薄型子宮內膜不孕癥患者以腎虛型多見。上海市區域名醫、海派中醫蔡氏婦科第八代傳人陳旦平教授根據蔡氏婦科“育腎調周”理論，創立育腎方治療薄型子宮內膜，前期研究已證實能促進腎虛型月經過少患者子宮內膜生長，增加子宮內膜厚度，并改善子宮內膜類型，從而使ER得到提高[4]。2020年8月至2021年9月，我們應用育腎方治療腎虛型薄型子宮內膜不孕癥37例，并與阿司匹林腸溶片治療36例對照，觀察對患者ER的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 符合《輔助生殖技術中異常子宮內膜診療的中國專家共識》[5]及《婦產科學》[6]中薄型子宮內膜不孕癥的診斷標準；黃體中期(排卵后6～8 d卵泡最大直徑≥18 mm 時)子宮內膜厚度<7 mm,性生活正常、未避孕未孕1年。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]及《中醫婦科學》[8]制訂腎虛型診斷標準：行經時短(經期<2 d)，經血量少(經量<30 mL)，經色黯淡，經質稀薄，腰骶痠痛，脛痠膝軟或足跟痛，耳聾耳鳴，性欲減退，夜尿增多，陰道干澀，舌質淡胖，苔白，脈沉細弱。

1.1.2 納入標準 符合上述診斷標準；年齡20～40歲；基礎性激素正常，有規律的月經周期，B超監測有卵泡生長及排卵；本臨床研究經上海市靜安區中醫醫院倫理委員會批準；簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 子宮及附件有器質性病變、排卵障礙因素、輸卵管因素、男方因素引起不孕者；3個月內有口服激素、使用避孕藥或抗凝藥、抗血小板聚集藥治療者；對本試驗中藥物成分過敏者。

1.2 一般資料 全部73例均為我院中醫婦科門診患者，均已婚，按照隨機數字表法分為2組。治療組37例，平均孕次(1.06±0.78)次；平均產次(0.42±0.22)次；年齡25～40歲，平均(32.89±0.70)歲；不孕病程1～5年，平均(1.84±1.01)年；月經周期25～33 d，平均(29.49±2.32) d。對照組36例，平均孕次(1.08±0.89)次；平均產次(0.45±0.28)次；年齡24～38歲，平均(31.61±0.72)歲；不孕病程1～4年，平均(1.50±0.77)年；月經周期26～33 d，平均(29.42±2.06) d。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 月經干凈后予阿司匹林腸溶片(上海信誼百路達藥業有限公司，國藥準字H31022475)25 mg，每日2次口服。

1.3.2 治療組 月經干凈后予育腎方。藥物組成：茯苓12 g，當歸15 g，女貞子30 g，生地黃9 g，熟地黃9 g，鱉甲9 g，仙茅9 g，制香附9 g，石楠葉9 g，丁香(后下)3 g，淫羊藿15 g，丹參15 g，牡丹皮9 g，雞血藤 30 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均連續治療3個月經周期，經期停服，服藥期間不避孕，妊娠停服。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 觀察時間及儀器 治療前后黃體中期(排卵后6～8 d)。選用彩色超聲診斷系統 (Voulson E8型，美國GE公司)，經陰道三維超聲進行檢查。

1.4.2 子宮內膜厚度及類型 記錄子宮內膜厚度，單位以毫米(mm) 表示。子宮內膜類型分型標準：A型：子宮內膜呈三線型或多層；B型：子宮內膜呈弱三線型；C型：子宮內膜均呈強回聲[9]。

1.4.3 子宮容積 由軟件VOCAL 功能自動計算出子宮容積，單位以毫升(mL)表示。

1.4.4 子宮動脈血流動力學指標 記錄雙側子宮動脈血流搏動指數(PI)的平均值mPI、雙側子宮動脈阻力指數(RI)的平均值mRI、雙側子宮動脈血流收縮期峰值流速/舒張末期流速(S/D)的平均值mS/D。

1.4.5 子宮內膜血流分型[9]Ⅰ型：在子宮內膜和子宮內膜下均有血流信號；Ⅱ型：僅在子宮內膜下有血流信號；Ⅲ型：在子宮內膜和子宮內膜下均無血流信號。

1.4.6 中醫證候評分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]制訂中醫證候評分表，評估患者治療前后中醫證候變化。行經時短0分：7 d，1分：5～6 d，2分：3～4 d，3分：1～2 d；經血量少(較前相比)0分：正常，1分：2/3月經量，2分：1/2月經量，3分：1/3月經量；經色黯淡0分：黯紅，1分：稍淡黯，2分：淡黯明顯，3分：淡黯嚴重；經質稀薄0分：正常，1分：質略稀薄，2分：稀薄明顯，3分：稀薄嚴重；腰骶痠痛0分：無，1分：偶作，2分：常作，3分：持續性發作；脛痠膝軟或足跟痛0分：無，1分：偶作，2分：常作，3分：持續性發作；耳聾耳鳴0分：無，1分：偶作，2分：常作，3分：持續性發作；性欲減退0分：無，1分：性欲減低，2分：偶有性要求，3分：性欲淡漠；夜尿增多0分：無，1分：1～2次，2分：3次，3分：4次以上；陰道干澀0分：白帶正常，1分：白帶減少1/3，2分：白帶減少2/3，陰道略干，3分：白帶極少，陰道干澀、疼痛。

1.4.7 妊娠率 療程結束后隨訪6個月，記錄2組治療后6個月內妊娠率。宮內妊娠診斷[6]:排卵后14 d未行經，血清β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)>5 U/L；臨床妊娠[6]：停經45～50 d，B超示宮內可見胚芽、孕囊及心管搏動；生化妊娠[6]：僅生化指標顯示妊娠，超聲檢查未見孕囊。

2 結果

2.1 2組治療前后子宮內膜厚度及容積比較 2組治療后子宮內膜厚度及容積均較本組治療前增加(P<0.05)；治療后治療組子宮內膜厚度及容積均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后子宮內膜厚度及容積比較

2.2 2組治療前后子宮內膜分型比較 2組治療后A型子宮內膜比例較本組治療前升高(P<0.05)，C型子宮內膜比例較本組治療前降低(P<0.05)；2組治療后子宮內膜分型比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后子宮內膜分型比較 例(%)

2.3 2組治療前后子宮動脈血流動力學指標比較 2組治療后子宮動脈血流mPI、mRI、mS/D均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后mPI低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后子宮動脈血流動力學指標比較

2.4 2組治療前后子宮內膜血流分型比較 2組治療后Ⅰ型子宮內膜血流分型比例較本組治療前升高(P<0.05)；2組治療后子宮內膜血流分型比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后子宮內膜血流分型比較 例(%)

2.5 2組治療前后中醫證候評分比較 治療組治療后行經時短、經血量少、經色黯淡、腰骶痠痛、性欲減退評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)；對照組治療后行經時短、經血量少評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組總評分低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.6 2組治療后6個月內妊娠情況比較 2組治療后6個月內妊娠率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組治療后6個月內妊娠情況比較 例(%)

3 討論

在影響胚胎著床失敗的原因中，由于ER欠佳的因素超過60%[10]。過薄的子宮內膜是導致不孕的重要因素之一，通常認為，當子宮內膜的厚度<7 mm時，妊娠較難發生，而新生兒的體質量也會偏低[11]。其主要病理機制是因為該類患者子宮內膜的功能層太薄，在胚胎種植的過程中，胚胎的著床會更靠近基底層，而此處因氧氣壓力增大而形成的活氧容易阻撓胚胎的生長發育，導致胚胎難以著床或早期流產的發生[12]，故在孕前對薄型子宮內膜進行干預對妊娠結局有積極意義。

引起薄型子宮內膜的病因尚不明確，如年齡增長、內分泌系統異常導致雌、孕激素效能下降影響內膜的生長，或是存在宮腔炎癥、宮腔操作史、子宮肌瘤等局部因素引起子宮內膜生長受限，長期口服避孕藥、體質量過低、壓力增大或應激環境等外在因素也有可能導致本病[13]。該病的發病機制尚不明確，針對該病的治療方法目前也無統一標準。現代醫學的治療方法是通過激素對子宮內膜進行調節，通過增加宮腔血流灌注的方式改善胚胎著床的微環境，或通過宮腔鏡下機械刺激來促進內膜生長等。大劑量的雌激素、低劑量阿司匹林、生育酚、西地那非等藥物均被證實可促進子宮內膜的生長，但也存在療效不一、部分患者對雌激素不敏感、副作用大、有創傷性等因素而不被患者接受。其中，低劑量阿司匹林因能顯著改善宮腔血流灌注而被廣泛應用，其機制可能是通過抑制血小板的凝集，預防微血栓的形成，從而增加宮腔局部血流灌注來達到改善ER的作用[14]。但也有專家證明低劑量阿司匹林雖然能使子宮內膜增厚，卻并未能顯著改善妊娠率和妊娠結局[15]。

中醫學根據癥狀，將薄型子宮內膜歸為月經過少、不孕等范疇。認為該病的病位在肝、脾、腎三臟，病機則虛實夾雜。但目前中醫學術界主流觀點仍認為該病責之于腎。《素問·奇病論》曰“胞絡者，系于腎”。腎作為藏精之所，女性一生經歷的經、孕、產、乳各個生殖過程均依賴于腎。除卻先天腎精稟賦不足，現代女性中亦有長期作息不規律、憂思焦慮導致腎精損耗過多，或是房勞過度、屢次墮胎，內膜為金刃所傷，導致腎氣受損，其藏精及氣化功能失司，氣血生化不利，久之則胞絡缺乏濡養而致內膜不長，胞宮難以容物，漸而形成不孕。育腎方為海派蔡氏婦科第八代傳人、上海市區域名醫陳旦平教授的經驗方，因取其“育腎調沖，滋養胞脈”之義而得名。《女科正宗·廣嗣總論》云“男精壯而女經調，有子之道也”。陳教授認為女子不孕，首重調經，應以“育腎調沖法”治之。薄型子宮內膜的主要表現經血虧少，為腎精虧虛，沖任不足之癥。《女科摘要·經候門》云“沖任之脈起于少陰，為經血之宗”。子宮內膜為有形之物，乃為人之氣血腎精所化，若腎中陰精不足，血海空虛，缺乏物質基礎，自然導致經水澀少，胞宮難以容物。而經水虧少之腎虛，不僅是由于腎精虧虛造成的，更是腎氣推動運化無力的結果。《血證論》云“天一陽氣所化癸水，即從腎脈達于胞宮”。腎氣作為”天一陽氣“可將腎中陰精等物質基礎氣化；而沖脈源于胞宮，與腎經并行，為十二經之海，需依靠腎氣的推動充實，作為氣血灌溉的通路，注入胞宮，形成月經。可見，沖任-天癸-胞宮生殖軸功能的正常運作需要依賴腎氣的調節，才能保證生殖功能的正常運行。育腎方中茯苓為君藥，入腎經，健脾胃，利水道，能帶動諸藥補而不膩，有統領之功。女貞子滋腎陰，養精神，乃補陰之上劑；生地黃味甘益脾，大補血虛不足，通脈益氣；熟地黃主靜，重濁滋膩，補血填精；當歸主動，滋潤滑澤，補血活血；鱉甲是血肉有情之品，可生腎中之精，涼骨中之熱；石楠葉強筋骨，添腎氣；仙茅、淫羊藿溫腎壯陽，推動腎氣，促進物質轉化，將補充的精血等有形之物氣化融入胞絡吸收；雞血藤性溫，補血行血；丹參性涼，活血化瘀；與血中氣藥香附共用，調氣兼行血，令氣血流動起來；上述諸藥均為臣藥，蓄腎精，通任脈，益腎陽，補督脈，使滋養與通調并行。牡丹皮清血熱，并制約藥物溫燥之性；少量丁香辛溫通絡，為蔡氏婦科常用促排卵藥，兩者同為佐藥，幫助“胎膜同步”。全方共奏育腎調沖、滋養胞脈之功。

近年來，子宮內膜的類型、容積及子宮血流動力學數據等也常用來綜合判斷ER。隨著科技的發展，三維超聲的出現能檢測子宮內膜的容積及血流狀況，從而更全面地評估ER。普遍觀點認為，子宮內膜容積<2 mL者,妊娠率與種植率出現明顯降低[16]。而子宮內膜形態的類型一般分為A、B、C三型，其中A型最好，最有利于妊娠。經治療后，育腎方和阿司匹林均能有效增加子宮內膜的厚度和容積，改善內膜形態的分型，A型內膜的比例均上升，而育腎方對內膜厚度和容積的改善效果更佳。但在妊娠率的比較中，未能看出2組的明顯差別，這可能與樣本量較小有關，今后將擴大樣本進行進一步研究。

子宮內膜生長不僅仰賴于雌激素，同時也與豐富的宮腔血流灌注密切相關，尤其是子宮內膜基底部的血流情況[17]。子宮動脈PI和RI是較常用的評估內膜容受性的指標。通常認為，PI、RI越高則宮腔血流灌注越差，越不利于胚胎著床。王瑋等[18]研究表明，薄型子宮內膜患者子宮動脈血流 mRI、mPI、mS/D等均較正常女性顯著升高，子宮動脈的高阻力狀態會影響宮腔血流灌注。徐士儒等[19]對采取融凍胚胎移植的薄型子宮內膜患者的回顧性研究中顯示，妊娠組比非妊娠組的內膜下血流分型更佳，子宮內膜與子宮內膜下都存在血流的會更利于妊娠。本研究結果可見，2組治療后子宮動脈血流 mRI、mPI、mS/D及子宮內膜的分型均得到改善，尤其是對子宮動脈血流mPI降低，治療組療效更好。但近年來也有研究顯示，子宮動脈血流并不能完全反映子宮內膜情況，故子宮動脈血流情況來評估ER存在一定的局限性[20]。

薄型子宮內膜是不孕癥中的治療難點，既往研究大多聚焦在體外受精-胚胎移植患者身上，但近年來隨著生育率下降，輔助生殖高昂的費用，對期待自然受孕的薄型子宮內膜患者關注和研究也越來越多。雖然通過多普勒超聲評估ER有一定局限性，但因其無創、經濟、便宜的優勢而更易被患者接受，臨床應用廣泛。尤其是在早期針對薄型子宮內膜患者進行篩查，在未發展為不孕癥階段就進行干預治療，無論是在自然周期之中或胚胎移植前，做好內膜準備，可最大程度提高妊娠率，減少不良妊娠發生。

綜上所述，育腎方不僅能增加子宮內膜厚度和容積，改善子宮內膜形態，緩解腎虛癥狀，同時還能增強宮腔內血流灌注情況，從而提高ER，提高妊娠率，也為該方對宮腔血流動力學方面的改善提供了證據。