藤草勝濕湯治療脾腎陽虛兼風濕內擾型特發性膜性腎病的臨床療效及安全性觀察※

王 剛 董葉朋 武曉妹 張 宇 李 寧 胡金煥

(1．河北中醫學院第一附屬醫院腎病一科，河北 石家莊 050011；2．河北中醫學院研究生學院2020級碩士研究生，河北 石家莊 050091；3．河北中醫學院研究生學院2019級碩士研究生；河北 石家莊 050091；4．河北省胸科醫院腎內科，河北 石家莊 050041；5．河北中醫學院第一附屬醫院腫瘤一科，河北 石家莊 050011)

特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是臨床常見的一類難治性慢性腎臟疾病之一，是成人腎病綜合征常見的病理類型。近年來研究顯示，IMN患病率呈逐年上升趨勢[1]。目前針對IMN的治療，除利尿消腫、降血脂、降血壓、抗凝等對癥支持治療外，主要是糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，但IMN病情纏綿，其治療周期長，停藥后病情易反復，且激素、免疫抑制劑毒副作用明顯，因此IMN的治療目前仍是臨床一大難題。近年來中醫藥在IMN的治療中發揮出獨特優勢[2]，2017年1月至2019年1月，我們應用藤草勝濕湯治療脾腎陽虛兼風濕內擾型IMN 47例，并與醋酸潑尼松片、雷公藤多苷片治療49例對照，觀察臨床療效及安全性，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照《腎臟病學》[3]、《內科學》[4]中IMN的診斷標準。中醫辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]中脾腎陽虛型標準及風濕內擾型標準[6]。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及辨證標準；年齡18～70 歲；性別不限；病理診斷為膜性腎病，病理分期為Ⅰ～Ⅱ期[7]；腎功能未見異常；行6個月以上降蛋白、降壓等干預后，24 h尿蛋白定量持續≥4000 mg，同時維持于基線值50%以上，并且未見降低表現；24 h尿蛋白定量4000～8000 mg；本研究經河北中醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會審核通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 繼發性膜性腎病，如系統性紅斑狼瘡性腎炎(LN)、糖尿病腎病(DN)、乙型肝炎病毒相關性腎炎(HBV-GN)等；存在重度腦、肝、心等并發癥，或存在其他重度原發病患者；血白細胞計數(WBC)< 4.0×109/L；妊娠期或哺乳期婦女；嚴重原發性高血壓患者；糖耐量異常患者；6個月內接受激素及免疫抑制劑治療者；其他對糖皮質激素及免疫抑制劑有禁忌者；不符合納入標準和不能按醫囑堅持治療者。

1.2 一般資料 全部96例均為河北中醫學院第一附屬醫院腎病內科住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組47例，男28例，女19例；年齡25～69歲，平均(56.04±9.66)歲；病程8～24個月，平均(14.21±3.80)個月；病理分期：Ⅰ期27例，Ⅱ期20例。對照組49例，男31例，女18例；年齡23～69歲，平均(52.53±10.18)歲；病程7～22個月，平均(14.43±3.65)個月；病理分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期20例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎治療 低脂、低鹽、優質蛋白飲食；根據病情予血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)鹽酸貝那普利片(深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20043648)治療，若缺乏耐受性，調整為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217)，使血壓目標值控制在<125/75 mmHg，若血壓未達標，予馬來酸左氨氯地平片(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20030690)2.5～5 mg，每日1次口服。高脂血癥患者予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408)20 mg,每日1次口服；血清白蛋白(ALB)≤25 g/L或有血栓風險者予抗凝治療，輕者予雙嘧達莫片(亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字H14020968)50 mg，每日3次口服，重者予注射用低分子量肝素鈉(江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20020247)2500～5000 U，每日1次皮下注射。

1.3.2 對照組 基礎治療聯合醋酸潑尼松片(山東魯抗醫藥集團賽特有限責任公司，國藥準字H20033023)1 mg/kg，每日1次口服，治療4～8周，下調用量，每2周下調5 mg，下調至10 mg/d維持劑量；雷公藤多苷片(湖南千金協力藥業有限公司，國藥準字Z43020138) 20 mg，每日3次口服。

1.3.3 治療組 基礎治療聯合藤草勝濕湯。藥物組成：青風藤30 g，黃芪30 g，生薏苡仁20 g，海風藤20 g，蒼術15 g，雞血藤15 g，炙淫羊藿15 g，豨薟草15 g，當歸15 g，茯苓15 g，芡實15 g，白術12 g，紅花12 g，水蛭6 g。日1 劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次服。

1.3.4 療程 2組均治療6個月。

1.4 觀察指標及方法 ①參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]對2組治療前后中醫證候進評分，包括雙下肢水腫、倦怠乏力、腰膝痠軟、畏寒肢冷、食少納呆、小便泡沫多、怕風、肢體痠楚疼痛，重記3分，中記2分，輕記1分，無記0分。②留取患者完整24 h尿液，應用焦酚紅法檢測24 h尿蛋白定量；采集患者空腹肘靜脈血，3000 r/min離心后取血清，應用溴甲酚綠法檢測血清ALB。③腎功能指標。應用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐(Cr),估算腎小球濾過率(eGFR)[3]。④肝功能指標。天冬氨酸氨基轉移酶(AST)采用天門冬氨酸底物法檢測，丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 采用丙氨酸底物法檢測。⑤不良反應。觀察2組治療過程中不良反應發生情況。

1.5 療效標準 完全緩解：24 h尿蛋白定量<300 mg，至少間隔1周以上檢查2次確認，血清ALB和血Cr正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量<3500 mg，同時峰值降低≥50%，至少間隔1周以上檢查2次確認，血清ALB升高，血Cr正常；無效：未達以上標準[8]。總緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 治療組總緩解率66.0%(31/47)，對照組總緩解率65.3%(32/49),2組療效比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后中醫證候各項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組倦怠乏力、腰膝痠軟、食少納呆、小便泡沫多、肢體痠楚疼痛評分及總評分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后24 h尿蛋白定量、血清ALB比較 2組治療后24 h尿蛋白定量均較本組治療前降低(P<0.05)，血清ALB較本組治療前升高(P<0.05)。2組治療后24 h尿蛋白定量、血清ALB比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后24 h尿蛋白定量、血清ALB比較

2.4 2組治療前后腎功能指標比較 2組治療前后血Cr、eGFR比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后腎功能指標比較

2.5 2組治療前后肝功能指標比較 2組治療前后AST、ALT比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療前后肝功能指標比較

2.6 2組不良反應發生情況比較 治療組47例，不良反應發生2例(4.3%)，其中1例藥物過敏，1例消化道反應。對照組49例，不良反應發生9例(18.4%)，其中肺部感染3例，皮膚痤瘡2例，糖耐量異常2例，肝功能異常2例。治療組不良發應發生率低于對照組(P<0.05)。

3 討論

IMN發病機制目前尚未完全闡述清楚，多認為與自身免疫相關，為自身抗體與腎小球臟層上皮細胞足突表面抗原結合，形成上皮下免疫復合物脫落激活補體，致臟層上皮細胞異常表達，最終形成腎小球濾過膜的結構功能異常。IMN的病理特征主要為腎小球基底膜(GBM)上皮細胞下積聚免疫復合物(CI)，同時合并GBM彌漫性增厚，為現今臨床中最常見的一類慢性腎小球疾病。IMN預后差異較大，約30%的患者經對癥支持治療后可自行緩解，而40%的患者最終發展成終末期腎臟病[9-10]，一部分患者持續蛋白尿。目前，現代醫學治療IMN包括保守治療及免疫抑制治療，低危患者一般采用控制血壓、降低尿蛋白、降糖、降脂、抗凝等對癥治療，臨床中常用ACEI及ARB藥物降壓、降蛋白。中高危患者酌情予糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，一般常選擇環磷酰胺、他克莫司等，但其毒副作用明顯，部分患者難以耐受，且治療后病情易復發，需反復住院治療，為患者帶來巨大的精神及經濟壓力。

中醫學將IMN歸為水腫、尿濁范疇，現代醫家多認為IMN發病離不開“虛”“瘀”“熱”“濕”等相關因素，“虛”多見于肺、脾、腎三臟[11]。近年來研究結果顯示，IMN多為脾腎氣虛型、脾腎陽虛型，同時后者較前者病程更長，臨床癥狀更重[12]。同時，風為百病之長，善行而數變，發無定時， 風邪襲肺，則肺上失于宣發水液, 下不能通調水道，風水相搏，溢于四肢體表, 發為水腫；濕邪困脾，脾失健運,清陽不升,水谷精微下泄，致腎失于封藏、固攝，而使精微外泄，出現蛋白尿等；濕性黏滯，濕濁內阻，使病情纏綿難愈,反復發作；若外風引動內風，則病情愈加復雜難治。

我們總結多年臨床經驗，認為脾腎陽虛是IMN根本病機，而風、濕邪氣則貫穿疾病始終。腎中陽氣虧虛致使衛氣不固，外來風邪夾雜濕邪易從皮毛侵襲，脾虛水濕不得運化，易內生濕邪，內外合邪，擾于腎絡，故風、濕邪氣不僅是致病因素，亦是病理產物。《素問》 指出風有“善行數變”“濕性黏滯”特性，故本病病情纏綿，易反復。IMN的治療應在健脾溫腎基礎上重視祛風除濕。藤草勝濕湯方中海風藤、青風藤祛風除濕，通經活絡，兼利小便，明·繆希雍在《本草經疏》記載豨薟草“乃入血分祛風除濕，兼活血之要藥也”，故用該藥直入腎臟血絡，祛除風、濕邪氣，三藥合用為君藥，祛風除濕通絡。黃芪益氣健脾，白術、蒼術燥濕利水，使水濕得以運化，且黃芪配白術取玉屏風散之意，兼益衛固表，防外來賊風侵擾。炙淫羊藿溫補腎陽，祛風除濕。明·李時珍《本草綱目》曰“淫羊藿，味甘氣香，性溫不寒，能益精氣……真陽不足者宜之”，其溫腎陽而不燥，配合黃芪補益腎之元陽、中焦之氣，以上四藥共為臣藥。薏苡仁、芡實、茯苓通利小便，使水濕邪氣從小便排出，且芡實味甘澀，補腎固精，防止蛋白等精微物質外泄。紅花、當歸、水蛭、雞血藤活血化瘀，通腎絡，上藥共為佐藥、使藥。現代藥理研究證實，青風藤能抑制系膜細胞及基質聚集、增生[13]，可減少CI在腎臟沉積[14]。豨薟草可減輕腎小管損傷，具有保護肝、腎功能作用[15-16]。黃芪主要藥理成分黃芪甲苷減輕腎功能損傷[17]。黃芪、淫羊藿配伍應用，可改善患者血液高凝狀態，起到緩解蛋白尿及保護腎功能的作用[18]。

目前，中醫藥治療IMN發揮了獨特作用，多項研究證實，在中醫辨證理論基礎上應用中藥治療IMN療效顯著[19-20]。本研究結果顯示，治療組總緩解率66.0%(31/47)，對照組總緩解率65.3%(32/49),2組療效比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組倦怠乏力、腰膝痠軟、食少納呆、小便泡沫多、肢體痠楚疼痛評分及總評分均低于對照組(P<0.05)。

IMN以大量蛋白尿、低血清白蛋白血癥為主，故降低蛋白尿、升高血清ALB可反映藥物療效。本研究結果顯示，2組治療后24 h尿蛋白定量均較本組治療前降低(P<0.05)，血清ALB較本組治療前升高(P<0.05)。2組治療后24 h尿蛋白定量、血清ALB比較差異均無統計學意義(P>0.05)，說明藤草勝濕湯治療IMN可有效降低尿蛋白，提高血清ALB水平。目前現代醫學對IMN常規治療多需應用激素和免疫抑制劑，用藥后肝、腎功能指標異常較為多見，故肝、腎功能指標則為用藥安全性指標。一項Meta分析顯示，激素聯合雷公藤多苷治療IMN，其不良反應多為胃腸道反應、肝功能受損、腎功能進展等[21]。本研究結果顯示，藤草勝濕湯治療IMN較激素聯合雷公藤多苷治療不良反應發生率少，表現為藥物過敏及胃腸道反應，未出現肝、腎功能損害，由此推測對于抵觸或不耐受激素及免疫抑制劑的患者，可考慮應用中藥治療。

綜上所述，藤草勝濕湯治療IMN，可有效降低患者尿蛋白，提高血清ALB水平，緩解患者臨床癥狀，且對肝、腎功能無影響，無明顯毒副作用，值得臨床推廣應用。