潛陽(yáng)育陰顆粒對(duì)陰虛陽(yáng)亢型原發(fā)性高血壓患者腎功能及氧化應(yīng)激的影響※

武立華 丁 峣

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210029)

原發(fā)性高血壓仍是全球主要死亡原因，每年導(dǎo)致1040萬人死亡。回顧全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)，2010年估計(jì)有13.9億人患原發(fā)性高血壓。血壓趨勢(shì)表明，在高收入地區(qū)估計(jì)有3.49億人患原發(fā)性高血壓，在低收入地區(qū)估計(jì)有10.4億人患原發(fā)性高血壓，與高收入國(guó)家相比，中低收入地區(qū)原發(fā)性高血壓負(fù)擔(dān)有著巨大差距并伴隨知曉率低、治療和控制率低[1-2]。Wang Z W等[3]研究顯示2015年我國(guó)原發(fā)性高血壓知曉率為51.6%，治療率為45.8%，控制率為16.8%。同時(shí)城市原發(fā)性高血壓知曉率、治療率和控制率顯著高于農(nóng)村[4-6]。針對(duì)全球?qū)υl(fā)性高血壓知曉率不足的問題，國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)發(fā)起了一項(xiàng)全球運(yùn)動(dòng)，即May Measurement Monthinitiative(5月測(cè)量月倡議)，以提高對(duì)血壓升高的知曉情況[7-8]。原發(fā)性高血壓帶來全球健康問題，但其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[9]，流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，血壓升高與年齡、性別、高鹽飲食、肥胖、吸煙酗酒、心理應(yīng)激等因素密切相關(guān)[10]。有研究表明，氧化應(yīng)激在原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制中起重要作用，高血壓發(fā)生與一氧化氮(NO)生物利用度下降和氧化應(yīng)激增加有關(guān)[11]。前期試驗(yàn)提示潛陽(yáng)育陰顆粒通過血管緊張素Ⅱ/還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶4/活性氧(AngⅡ/NOX4/ROS)信號(hào)通路抑制NOX4，減少ROS生成，并直接下調(diào)下游炎癥因子，具有抗氧化應(yīng)激作用，可作為一種抗氧化劑控制高血壓及腎功能損害[12]。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，氧化應(yīng)激在導(dǎo)致原發(fā)性高血壓和腎功能損害中起到重要作用[13]。2016年3月至2017年2月，我們應(yīng)用潛陽(yáng)育陰顆粒治療陰虛陽(yáng)亢型原發(fā)性高血壓67例，并與常規(guī)西藥治療68例對(duì)照，觀察對(duì)患者腎功能及氧化應(yīng)激的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》[14]中原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[15]中原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合陰虛陽(yáng)亢型辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡35～76歲；符合原發(fā)性高血壓2、3級(jí)；腎小球?yàn)V過率(GFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：2016NL-001-02)，患者自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性高血壓；明確的2型糖尿病；急性心腦疾病和糖尿病導(dǎo)致昏迷；甲狀腺疾病；有精神病或嚴(yán)重精神癥狀患者；嚴(yán)重肝腎功能不全；確定使用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)禁忌證者；目前參加其他藥物臨床試驗(yàn)。

1.2 一般資料 全部135例均為我院高血壓研究所門診患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組67例，男42例，女25例；年齡37～74歲，平均(54.73±1.148)歲；病程2.2～15.5年，平均(11.86±2.64)年。對(duì)照組68例，男42例，女26例；年齡37～76歲，平均(58.37±1.19)歲；病程1.9～16年，平均(10.62±4.08)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》[14]，予規(guī)范降壓方案 (氨氯地平或加用 ARB 類降壓藥物纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦)控制血壓達(dá)標(biāo)。生活方式干預(yù)包括健康宣教、合理膳食、戒煙限酒、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、心理平衡等方面指導(dǎo)。合并2型糖尿病、代謝綜合征等時(shí)對(duì)癥處理。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加潛陽(yáng)育陰顆粒(藥物組成：鬼針草、制何首烏、酒山茱萸、玄參、澤瀉、川牛膝，我院制劑室制備，蘇藥制字Z20100007，每袋10 g) 20 g，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療1年。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、尿微量白蛋白/肌酐(UACR)、GFR[16]變化。ALT采用全自動(dòng)生化分析儀(AU2700型，日本奧林巴斯)檢測(cè)，尿微量白蛋白采用免疫透射比濁法檢測(cè)，尿肌酐采用酶法測(cè)定。②血壓監(jiān)測(cè)：取合適體位，暴露一臂，手掌向上伸直肘部；采用歐姆龍健太郎HBP-9020自動(dòng)血壓儀監(jiān)測(cè)，每間隔1 min測(cè)1次，取3次平均值。③活性氧(ROS)采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后ALT、UACR、GFR比較 對(duì)照組治療后ALT較本組治療前降低(P<0.05)；2組治療后GFR均較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組GFR高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后ALT、UACR、GFR比較

2.2 2組治療前后收縮壓、舒張壓、ROS比較 2組治療后ROS均較本組治療前升高(P<0.05)，治療組治療后ROS低于對(duì)照組 (P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后收縮壓、舒張壓、ROS比較

3 討論

2017 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)對(duì)原發(fā)性高血壓的診斷是收縮壓大于130 mmHg或舒張壓大于80 mmHg[17]，《國(guó)家基層高血壓防治管理指南2020版》指出，對(duì)確診的原發(fā)性高血壓患者，應(yīng)立即啟動(dòng)并長(zhǎng)期堅(jiān)持生活方式干預(yù)，即“健康生活方式六部曲”—限鹽減重多運(yùn)動(dòng)，戒煙戒酒心態(tài)平[18]。盡管采取了多項(xiàng)措施，但無論收入如何，血壓升高普遍程度及對(duì)心血管發(fā)病率和死亡率的不利影響在全球范圍內(nèi)都在增加[19]。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活在原發(fā)性高血壓相關(guān)腎功能損傷病理生理學(xué)中的重要作用已被廣泛接受[20]。RAAS激活，血壓逐漸升高，促進(jìn)ROS增加和炎性反應(yīng)，是導(dǎo)致腎損傷的最初因素。AngⅡ作為RAAS活性標(biāo)志物，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的免疫炎性反應(yīng)；AngⅡ參與亞細(xì)胞機(jī)制和信號(hào)通路，通過調(diào)控AngⅡ1型受體(AT1R)刺激NOX活性而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進(jìn)體內(nèi)ROS蓄積，同時(shí)增加超氧化物中超氧陰離子(O2-)水平，形成惡性循環(huán)[21]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后ROS均較本組治療前升高(P<0.05)，治療組治療后ROS低于對(duì)照組 (P<0.05)。提示原發(fā)性高血壓患者可能存在慢性氧化應(yīng)激反應(yīng)，呈進(jìn)行性進(jìn)展，可能隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)對(duì)氧化應(yīng)激明顯抑制[22]。

原發(fā)性高血壓屬中醫(yī)學(xué)眩暈、頭痛等范疇，多與情志失調(diào)、飲食不節(jié)、勞逸過度、稟賦不足與體質(zhì)等因素相關(guān)，導(dǎo)致人體氣血陰陽(yáng)失調(diào)，基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。腎陰虧虛，水不涵木，肝陽(yáng)上亢，進(jìn)而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，出現(xiàn)各種變證。陰虛陽(yáng)亢型為常見證型。潛陽(yáng)育陰顆粒是江蘇省中醫(yī)院特色中藥制劑，藥物配伍取古方六味地黃丸三補(bǔ)三瀉之義，方中鬼針草、川牛膝、澤瀉重在清肝熱，潛肝陽(yáng)，為三瀉之藥，制何首烏、酒山茱萸、玄參偏于補(bǔ)肝腎之陰血，為三補(bǔ)之品，六味藥配伍，以調(diào)整陰陽(yáng)，同時(shí)兼活血、利水、滲濕、泄?jié)嶂Α撽?yáng)育陰顆粒滋補(bǔ)肝腎之陰為主，并清肝瀉熱，全方配伍精當(dāng)，寓補(bǔ)于瀉，補(bǔ)而不膩，補(bǔ)瀉相得，相輔相成，通過補(bǔ)瀉結(jié)合，補(bǔ)偏救弊，促使陰平陽(yáng)秘，恢復(fù)陰陽(yáng)相對(duì)平衡。

潛陽(yáng)育陰顆粒在降壓基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步減少患者早期腎損害[23]。前期研究表明，缺氧損傷參與了原發(fā)性高血壓腎損害的發(fā)展，潛陽(yáng)育陰顆粒通過調(diào)節(jié)代謝重編程介導(dǎo)的治療原發(fā)性高血壓腎病缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)及M2-型丙酮酸激酶(PKM2)正反饋回路，改善相關(guān)纖維化指標(biāo)的水平，降低相關(guān)炎癥因子表達(dá)，改善缺氧損傷，從而發(fā)揮治療高血壓腎損害的作用[24]。本研究結(jié)果顯示， 2組治療后血壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能潛陽(yáng)育陰顆粒對(duì)原發(fā)性高血壓患者的作用更多體現(xiàn)在保護(hù)靶器官上[25]。

原發(fā)性高血壓主要是導(dǎo)致了腎小球微血管狹窄、腎小球動(dòng)脈硬化、足細(xì)胞丟失、腎小管間質(zhì)纖維化等過程，最終發(fā)展為慢性腎臟疾病。高血壓性腎損害的病理機(jī)制是，存在基因易感性時(shí)，高血壓使RAAS、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細(xì)胞功能之間相互作用，進(jìn)而發(fā)生腎臟損害，出現(xiàn)eGFR降低。本研究結(jié)果顯示，2組治療后eGFR均較本組治療前降低(P<0.05)，考慮到本研究樣本量及觀察周期等方面限制，繼續(xù)深入研究可能會(huì)有eGFR明顯改善。治療后治療組eGFR高于對(duì)照組(P<0.05)，提示潛陽(yáng)育陰顆粒能改善腎小球功能，可能與潛陽(yáng)育陰顆粒降低高血壓早期腎臟中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)的表達(dá)、降低尿微量白蛋白(U-mALB)、從而減輕高血壓早期腎損害、改善腎功能有關(guān)[26]。

綜上所述，潛陽(yáng)育陰顆粒治療陰虛陽(yáng)亢型原發(fā)性高血壓，對(duì)患者腎功能及氧化應(yīng)激的影響并不明顯，下一步我們將通過擴(kuò)大樣本量、擴(kuò)大分層設(shè)計(jì)、延長(zhǎng)觀察周期等繼續(xù)深入研究。