白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證的臨床療效及對輔助性T淋巴細胞17、調節性T淋巴細胞和炎癥因子的影響

藺莉莉 任文平 高宏艷

(內蒙古自治區包頭市第四醫院皮膚科，內蒙古 包頭 014030)

銀屑病是一種以表皮過度增殖、真皮慢性炎性反應為主要特征的慢性炎癥性皮膚疾病，發病機制復雜，考慮與淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞分泌各類炎癥細胞因子造成的持續炎性反應有關。輔助性T淋巴細胞17(Th17)是一種新型效應性CD4+T淋巴細胞亞群，可分泌IL-17等細胞因子參與炎性反應發生及發展過程，在銀屑病發病中作用已被證實[1]。調節性T淋巴細胞(Treg)與Th17細胞關系密切，可通過細胞因子依賴方式發揮作用，維持機體免疫狀態相對穩定[2]。有報道顯示，銀屑病患者存在Th17/Treg失衡，其發病與Th17異常活化、Treg增殖不足有關，治療時需積極調節Th17/Treg平衡，控制炎性反應[3]。阿維A具有免疫調節作用，能抑制表皮細胞異常增殖，在銀屑病治療中較常用，但單用時起效慢，療程長，不良反應較多，需采用聯合治療[4]。白芍總苷是一種新型免疫調節劑，具有調節免疫功能、促進細胞增殖、抗炎、護肝等作用，被證實可減輕銀屑病模型動物炎性反應[5]。2020年1月至2021年6月，我們應用白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證47例，并與單純應用阿維A膠囊治療47例對照，觀察臨床療效及對Th17、Treg和炎癥因子的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《中國銀屑病診療指南(2018完整版)》[6]中銀屑病的診斷標準。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第3輯》[7]中血虛證標準，主癥：面色蒼白，頭暈目眩，心悸怔忡；次癥：唇色爪甲淡白，肢體麻木，失眠多夢，皮膚干燥，小便不利，大便燥結；舌脈：舌苔薄白，脈澀或細緩。兼具主癥3項，或主癥2項加次癥2項，結合舌脈即可確診。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及中醫血虛證標準；皮損面積>10%，銀屑病面積和嚴重程度指數(PASI)評分[8]>7分；近3個月內未接受過口服或外用藥物治療；本研究經醫院醫學倫理委員會批準[醫研倫審(2019)第65號]，患者自愿參與本研究，簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 患有原發性高血壓、高血脂、2型糖尿病等基礎疾病；患有嚴重心、肝、腎等臟器疾病；患有精神疾病、惡性腫瘤；妊娠期、哺乳期婦女；患有血液系統疾病、急慢性傳染性疾病；有酗酒史、藥物或其他物品濫用史；對所用藥物過敏。

1.1.4 剔除、脫落標準 治療期間出現嚴重不良反應，經綜合評估中斷試驗；依從性差，不配合完成相關治療。

1.2 一般資料 全部94例均為我院皮膚科門診患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組47例，男27例，女20例；年齡21～67歲，平均(49.07±4.24)歲；病程6個月～8年，平均(4.23±2.14)年；病情分度[7]：中度28例，重度19例。對照組47例，男26例，女21例；年齡22～65歲，平均(48.62±4.18)歲；病程6個月～8年，平均(4.16±2.05)年；病情分度：中度30例，重度17例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組入院后均予常規處理，包括保持清淡飲食、戒煙酒、保證充足睡眠及休息、預防感冒等，予地蒽酚軟膏(山東方明藥業集團股份有限公司，國藥準字H37021031)外涂。

1.3.1 對照組 予阿維A膠囊(重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20010126)，初始劑量為0.5 mg/(kg·d)，即20～40 mg/d，治療4周起效后，減至維持劑量10～30 mg/d，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用白芍總苷膠囊(寧波立華制藥有限公司，國藥準字H20055058)0.6 g，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均治療8周。

1.4 觀察指標及方法 ①抽取患者清晨空腹外周血3 mL，置于含乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中。采用流式細胞儀(EPICS XL型，美國貝克曼庫爾特公司)檢測Th17、Treg細胞，計算Th17/Treg。②抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心，離心半徑8 cm，離心15 min，取上清液。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素6(IL-6)、IL-10、IL-17水平，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。③中醫證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第3輯》[7]，面色蒼白、頭暈目眩、心悸怔忡3項主癥按照癥狀無、輕、中、重度采用0、2、4、6分表示；唇色爪甲淡白、肢體麻木、失眠多夢、皮膚干燥、小便不利、大便燥結6項次癥按照癥狀無、輕、中、重采用0、1、2、3分表示，總分0～36分，評分越高說明癥狀越嚴重。④觀察2組不良反應發生情況，包括皮膚干燥、腹瀉、皮膚瘙癢、血脂異常、肝損傷、脫屑等。

1.5 療效標準 采用中醫證候評分下降指數評估2組總體療效[6]。中醫證候評分下降指數=(治療前中醫證候評分-治療后中醫證候評分)/治療前中醫證候評分×100%。基本治愈：中醫證候評分下降指數≥90%；顯效：中醫證候評分下降指數≥60%，但不足90%；有效：中醫證候評分下降指數≥30%，但不足60%；無效：中醫證候評分下降指數<30%。總有效率=(基本治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率93.62%(44/47)，對照組總有效率78.72%(37/47)，治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后Th17、Treg、Th17/Treg比較 2組治療后Th17、Th17/Treg均較本組治療前降低(P<0.05)，Treg較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組Th17、Th17/Treg均低于對照組(P<0.05)，Treg高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后Th17、Treg、Th17/Treg比較

2.3 2組治療前后炎癥因子水平比較 2組治療后IL-6、IL-17水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組IL-6、IL-17水平均低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較

2.4 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后中醫證候面色蒼白、頭暈目眩、心悸怔忡、唇色爪甲淡白、肢體麻木、失眠多夢、皮膚干燥、小便不利、大便燥結評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.5 2組不良反應發生率比較 2組不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應發生率比較 例(%)

3 討論

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性疾病，其發病機制復雜，考慮與遺傳、感染及免疫等因素密切相關[9]。銀屑病具有易復發、難治愈特點，目前尚無特效治療藥物[10]。阿維A為第2代芳香維A酸類似物，可調節表皮細胞增殖、分化及凋亡，在中重度銀屑病中療效已得到公認[11]。但阿維A單用治療銀屑病見效慢，療程長，可能出現皮膚干燥、肝損傷、血脂異常等不良反應。

中醫學認為，銀屑病屬白疕范疇，其發病是內外因共同作用的結果，內因為血瘀、血熱、血虛、血燥，外因為風邪，治以清熱解毒、活血化瘀、祛風止癢為主[12]。其中，血虛證為銀屑病病機基礎，多與病久致陰血耗損，或素體氣血虧損、營血不足密切相關；血虛不充血脈，引發血瘀，血瘀長期存在致使銀屑病遷延難愈[13]。白芍為傳統中藥材之一，具有養血潤燥、祛風通絡作用，適用于血虛陰虛、肝陽上亢、多汗及腹痛人群。白芍總苷膠囊是提取自白芍干燥根部的中成藥制劑，屬于抗炎免疫調節類新藥，其天然成分包括芍藥苷、芍藥內酯苷、芍藥花苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷，具有免疫調節、抗炎、護腎、影響細胞增殖等藥理作用[14]。

近年來，銀屑病發病中免疫—炎癥機制逐漸引起關注。Th17細胞是獨立于Th1、Th2之外的CD4+效應T淋巴細胞，可促進相關細胞因子分泌，發揮促炎作用。Treg細胞是一種新近發現的T細胞亞群，可釋放IL-10細胞因子，具有廣泛免疫抑制效應。在免疫穩態中，Th17、Treg細胞互相制約，維持機體免疫功能動態平衡，而一旦Th17細胞分化占優勢，可造成免疫功能紊亂，引發自身免疫性疾病。報道顯示[15]，銀屑病樣小鼠存在Th17細胞異常活化及Treg細胞減少、Treg/Th17平衡偏移現象，對效應T細胞調節能力下降，引發炎性反應。相關藥理學研究發現[16]，白芍總苷能對Th17/Treg相關細胞因子水平進行調節，減輕炎性反應。有學者提出，在抗銀屑病藥物治療同時聯用白芍總苷能發揮協同增效作用，這可能與白芍總苷高效免疫調節作用相關[17]。本研究結果顯示，2組治療后Th17、Th17/Treg均較本組治療前降低(P<0.05)，Treg較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組Th17、Th17/Treg均低于對照組(P<0.05)，Treg高于對照組(P<0.05)。2組治療后IL-6、IL-17水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組IL-6、IL-17水平均低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。提示白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證患者可顯著調節其Th17/Treg細胞失衡，減輕炎性反應，可能是因為阿維A膠囊可降低外周血Th17細胞比例[18]，控制Th17細胞相關趨化因子表達[19]，進而減輕免疫炎性反應。白芍總苷膠囊能對抗原呈遞細胞抗原呈遞過程進行抑制，調節Th17/Treg相關細胞因子水平，減輕炎性反應。

本研究結果還顯示，治療組總有效率93.62%(44/47)，對照組總有效率78.72%(37/47)，治療組療效優于對照組(P<0.05)。2組治療后中醫證候面色蒼白、頭暈目眩、心悸怔忡、唇色爪甲淡白、肢體麻木、失眠多夢、皮膚干燥、小便不利、大便燥結評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。提示白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證，可提高總體療效，改善患者中醫證候表現，與宋琳毅等[20]研究結果相符。另外，2組不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，提示白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證，不會增加患者不良反應發生風險，有一定安全性。

綜上所述，白芍總苷膠囊聯合阿維A膠囊治療銀屑病血虛證，可調節患者Th17/Treg細胞失衡，減輕炎性反應，提高療效，減輕中醫癥狀，且不良反應少，值得臨床推廣應用。