免疫檢查點抑制劑所致不良心血管事件的臨床特點分析

王嵐，馬玉良，劉健，張靜，穆新林，趙紅，王靜

免疫檢查點抑制劑（ICIs）作為抑制負免疫調節的抗腫瘤藥物，雖然僅應用于臨床數年，卻在腫瘤治療中獲得了令人振奮的療效。隨著ICIs 臨床應用逐步增多，ICIs 相關的其他系統不良反應也越來越受到臨床醫師的關注。特別是心血管系統不良反應，一旦發生，往往進展迅速，致死率高[1]，但由于ICIs 應用于臨床時間比較短，人們對ICIs 不良心血管事件的認識尚處于經驗積累階段，因此，總結ICIs 不良心血管事件的特點，對于識別高危人群并對其加以重點監測，積極治療十分重要，這很大程度上也對ICIs 治療腫瘤的成敗起到重要作用。本研究總結我院2018年1月1日至2021年11月30日ICIs 心肌損傷4 例患者的臨床資料，通過實際病例探索及總結ICIs不良心血管事件的臨床特點、治療及轉歸。

1 資料與方法

通過北京大學人民醫院海泰電子病歷系統軟件V3.0 檢索出院診斷關鍵詞“藥物性心肌炎”，檢索時間范圍為2018年1月1日至2021年11月30日，查閱病歷，篩選免疫檢查點抑制劑所致心肌炎病例，分析其臨床特點、治療及轉歸。

2 結果

2.1 4 例患者一般臨床資料（表1）

表1 4 例患者一般臨床資料

共檢索ICIs 所致心肌炎4 例。其中3 例為女性，年齡范圍在46～83 歲之間。原發腫瘤來源于消化系統2 例（胰腺癌1例，食道癌1 例）、婦科系統1 例（宮頸癌）、泌尿系統1 例（膀胱癌），2 例患者存在腫瘤轉移。4 例患者均應用程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）抑制劑，其中1 例患者聯用PD-1 抑制劑和T 細胞免疫球蛋白/免疫受體酪氨酸抑制基序結構域蛋白（TIGIT）單抗。應用ICIs 后發病時間為17～27 d。所有患者的診斷均經過腫瘤學專家和心臟病學專家聯合討論，并通過臨床表現及輔助檢查排除了應激性心肌病、急性冠狀動脈綜合征、病毒性心肌炎等其他原因所致心肌損傷。

2.2 患者心臟及其他系統損傷情況（表2）

表2 4 例患者心臟及其他系統損傷情況

4 例ICIs 抑制劑心臟損傷患者，均表現為肌鈣蛋白I（TnI）升高，TnI 峰值范圍為148.0～26 494.2 pg/ml；2 例患者出現B 型利鈉肽（BNP）峰值升高；3 例患者心電圖提示ST 段抬高，酷似ST 段抬高型心肌梗死（STEMI），其中3 例患者均表現為前壁導聯ST 段抬高，1 例患者合并下壁導聯ST 段抬高；3 例患者出現心律失常；僅1 例左心室舒張末期內徑（LVEDD）輕度擴大，余3 例左心室大小正常。2 例表現為臨床心力衰竭，其中1 例為射血分數輕度下降的心力衰竭（HFmrEF）、1 例為射血分數降低的心力衰竭（HFrEF），1 例患者合并右心功能下降，1 例患者出現少量心包積液，無患者出現嚴重瓣膜受累。4 例患者全部出現不同程度肝損傷（丙氨酸氨基轉移酶及天門冬氨酸氨基轉移酶升高），僅1 例患者總膽紅素輕度升高。3 例患者合并肌損傷，其中1 例患者因肌損傷導致眼瞼下垂及呼吸肌無力所致呼吸困難。所有患者均無垂體相關激素、甲狀腺激素、皮膚、胃腸道等其他系統損傷表現。

2.3 治療及轉歸（表3）

表3 4 例患者治療及轉歸

4 例患者中有3 例靜脈應用糖皮質激素（甲基強的松龍1～2 mg/kg qd），其中1 例在糖皮質激素基礎上聯用靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）；1 例臟器損傷較輕，未給予特殊治療，臟器損傷自行恢復。3 例應用糖皮質激素（或聯合IVIG）治療的患者中，TnI、肌酸激酶（CK）均于用藥次日開始下降，2 例患者數日后轉氨酶亦開始下降。病例3 病情較重，應用糖皮質激素前便出現嚴重心律失常，心電不穩定，室內傳導阻滯，應用激素后TnI 雖持續下降，但心律失常及泵衰竭繼續加重，同時合并急性出血性腦卒中、急性缺血性腦卒中、糖尿病、顱部軟組織感染等多重復雜臨床情況，最終因持續性室性心動過速及泵衰竭、心原性休克，臨床死亡。該患者自出現ICIs相關損傷至死亡共12 d。3 例應用糖皮質激素患者中僅1 例合并輕度泌尿系感染，口服莫西沙星后改善。

3 討論

腫瘤是目前我國僅次于心血管疾病的城鄉國民重要死因[2]，發病人群眾多，抗腫瘤治療也在突飛猛進的發展。自2011年第一個ICI 依匹單抗（ipilimumab）應用于腫瘤患者治療，至今ICIs 用于臨床的時間不足10年，應用于中國腫瘤患者時間更短。目前已有的ICIs 包括已進入臨床應用的PD-1 與其配體（PD-L1）通路抑制劑和細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA4）抑制劑[3]。此外，還有正在研發中的TIGIT[4]以及淋巴細胞活化基因3（LAG-3）、T細胞免疫球蛋白結構域和粘蛋白結構域-3（TIM-3）、T 細胞活化的v 域免疫抑制因子（VISTA）等新的免疫檢查點靶標抑制劑。本研究中4 例患者均應用PD-1 抑制劑，其中1 例在PD-1 抑制劑基礎上聯用TIGIT 單抗。盡管ICIs 為腫瘤患者的治療燃起了新的希望，但隨著ICIs 應用的增加，其對其他系統的不良反應也越來越引發人們的關注。作為免疫調節治療藥物，ICIs 可阻斷負向調控信號通路，恢復T 細胞功能活性，從而增強機體對腫瘤的免疫殺傷作用[5]。但同時也有可能通過免疫機制介導包括皮膚、消化系統、內分泌系統、神經系統、呼吸系統、泌尿系統、眼部、骨骼肌肉以及心血管系統等廣泛的系統損傷[6]。特別是不良心血管事件，文獻報道ICIs 所致心肌炎發生率在1.0%～1.4%[1]，若聯合應用2 個以上ICIs 則升至2.4%[7]。ICIs 所致心肌炎一旦發生，死亡率可達36.96%～50.00%[8]，十分需要引起關注。

本研究收集了近3年我院診斷并治療的ICIs 所致心肌炎患者共4例，其中3 例為女性。有研究數據顯示ICIs 所致心房顫動、心力衰竭、傳導阻滯、心肌梗死中，男性分別占64.8%、58.6%、62.5%及71.4%，但ICIs 所致心肌炎中男性僅占16.7%[9]。關于ICIs 不良心血管事件或者ICIs 所致心肌炎是否有性別易感性目前尚無更多研究，其ICIs 心血管損害的性別差異是否有原發腫瘤的性別差異參與其中亦不清楚。本研究樣本例數較少，ICIs 所致心肌炎是否女性更易受累，抑或混雜其他因素影響，尚需進一步研究。文獻報道ICIs 所致心肌炎發生時間在首次用藥后15～30 d[3]，亦有文獻報道ICIs 所致心肌炎發生于中位用藥后2 個月，大部分在3 個月之內[7]。本研究4 例患者心肌炎發病均在用藥30 d 之內，起病偏早，提示應用ICIs 后近期，特別是1 個月內應密切監測患者心臟相關表現。

ICIs 所致不良心血管事件包括心肌炎/心肌病、心包炎/心包積液、急性心肌缺血/冠狀動脈痙攣、瓣膜病變及高血壓[3,5]。由于本研究檢索關鍵詞，本文中4 例患者均為臨床診斷心肌炎患者，但其中3例合并心律失常，1 例合并少量心包積液，2 例患者為心力衰竭。其中2 例患者同時合并心力衰竭和嚴重心律失常，并伴血流動力學障礙，病情兇險。提示ICIs 所致心肌炎重癥率不低，亟待積極治療及管理。此外，本研究4 例患者無論心臟病情輕重，均合并不同程度肝損傷，表現為轉氨酶升高，但膽紅素升高不顯著；3 例患者合并CK 升高，其中1 例無癥狀，1 例肌痛，1 例因呼吸肌無力而致呼吸困難。提示ICIs 心肌損害往往并非獨立存在，常合并其他系統共同損害，特別是肝損害及肌損害。

ICIs 所致心肌炎主要機制為淋巴細胞介導的免疫損傷[10]，其具體免疫機制和病理類型依不同ICIs所阻斷的免疫檢查點通路不同而略有差異：CTLA-4抑制劑常通過CD4+T 淋巴細胞介導巨細胞心肌炎；而PD-1 抑制劑常通過CD8+T 淋巴細胞介導而導致淋巴細胞浸潤性心肌炎[11]。因此，ICIs 心肌炎的治療推薦應用強的松或甲基強的松龍1～2 mg/kg 起始，對于重癥患者可應用甲基強的松龍1 g/d 沖擊治療，以及IVIG 或血漿置換[5]。本研究4 例患者：3 例均應用甲基強的松龍1～2 mg/kg 治療，病例1 及病例2（重癥、伴血流動力學不穩定的心律失常及心力衰竭）應用甲基強的松龍后癥狀及TnI、轉氨酶、CK 明顯下降，心律失常及心力衰竭明顯改善，病例2 應用激素后出現輕微泌尿系感染，對癥治療后緩解，最終2 例患者均治療好轉出院。而病例3（重癥、伴血流動力學不穩定的心律失常及心原性休克）應用上述治療后癥狀仍在進展，于加用甲基強的松龍80 mg qd 次日升級治療為甲基強的松龍80～40 mg/d+IVIG，但最終仍效果不佳，死于持續性室性心動過速及心原性休克。該患者同時接受兩種ICIs（PD-1 抑制劑+TIGIT 單抗），最終預后不佳。病例4 無癥狀，無心律失常及心功能不全，屬ICIs 心肌炎輕型，未予激素治療，CK、轉氨酶及TnI 自行下降好轉出院。我們的經驗提示，對于無癥狀的輕型患者，有機會通過密切監測，在不加用激素或者IVIG 治療的前提下好轉，但對于非輕型患者，需及時加用激素，特別是重型患者，需積極加用IVIG 或給予激素沖擊治療，否則病情進展快，預后極差。

ICIs 應用于我國臨床時間尚短，特別是PD-1抑制劑從2018年開始應用于我國臨床，尚處于應用初級階段，ICIs 所致不良心血管事件雖病情偏重，但整體發病率不高，且本研究為回顧性研究，樣本量較少。同時4 例患者或因病情危重、血流動力學不穩定，或患者因幽閉恐懼癥或其他原因拒絕，均無心臟核磁結果，亦無心肌活檢病理結果，此為本文的局限性，未來尚需加強對接受ICIs 治療的患者進行密切監測和隨訪，以期更好的了解ICIs 不良心血管事件的臨床特點、治療及轉歸。

綜上，ICIs 所致不良心血管事件發病率不高，但一旦發生多數病情危重。ICIs 所致心肌炎常表現為心律失常及心功能衰竭，多易合并肝損傷及肌損傷，需及時對接受ICIs 治療的患者進行密切的不良心血管事件監測，一旦發生ICIs 不良心血管事件，應根據患者病情程度及時給予糖皮質激素治療，甚至IVIG，以期早期阻止及逆轉病情進展。但重癥患者仍可能預后較差。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突