CD5陽性濾泡性淋巴瘤1例

陳 悅，昌 紅，石 峰

患者女性，72歲，2019年6月無明顯誘因出現左下肢腫脹，不伴紅腫疼痛及間斷跛行，于北京中醫藥大學附屬北京中醫醫院就診。超聲檢查示：右側頸部、雙側腹股溝多發腫大淋巴結，大者2.0 cm×2.0 cm。為進一步診治，于2019年7月11日于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院就診，并行右側頸深部淋巴結切除術。

病理檢查眼觀：右側頸深部淋巴結活檢組織，大小1.8 cm×1.5 cm×0.8 cm，切面灰白色，實性，質中。鏡檢：淋巴結正常結構消失，中等大小，腫瘤細胞彌漫生長，并可見模糊結節形成，腫瘤細胞染色質較粗，可見核仁，核分裂可見，未見壞死(圖1)。免疫表型：CD21顯示模糊結節中存在不完整的濾泡樹突網(圖2)，腫瘤細胞CD20(圖3)、PAX5、CD10(圖4)、BCL-6、BCL-2(圖5)、C-myc及CD5(圖6)陽性，Ki-67增殖指數為60%，CD3、CD7、CD23及Cyclin D1均陰性。EBER原位分子雜交結果為陰性。

圖1 中等大小腫瘤細胞彌漫生長并可見模糊結節形成 圖2 濾泡樹突網CD21陽性，EnVision兩步法 圖3 瘤細胞CD20陽性，EnVision兩步法 圖4 瘤細胞CD10陽性，EnVision兩步法 圖5 瘤細胞BCL-2陽性，EnVision兩步法 圖6 瘤細胞CD5陽性，EnVision兩步法

病理診斷：(右側頸深部淋巴結)濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)，3a級，CD5陽性。

討論FL是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)中的一種，在西方國家NHL中占22%～35%[1]，亞洲國家FL的發病率遠低于西方國家，其中我國FL占NHL的8.1%～23.5%[2]。FL起源于濾泡生發中心B細胞，主要由中心母細胞及中心細胞構成，屬于低級別B細胞淋巴瘤[1]。典型的FL不伴CD5陽性，近年有極少部分CD5陽性FL被報道。

CD5是一種相對分子質量為6.7×104的糖蛋白抗原，在大多數未成熟的T細胞(包括最早的前體)以及外周血中所有T細胞表面表達，僅在某些幼稚B細胞(B-1a亞組)表面表達。研究表明CD5在T細胞活化與抗原遞呈、B細胞存活以及白細胞介素-10(IL-10)的產生中發揮重要作用，對B細胞受體(B-cell receptor, BCR)與T細胞受體(T-cell receptor, TCR)相關的信號通路發揮負調控作用[3]。

回顧性分析近10年中英文文獻報道，發現CD5陽性FL具有以下特點：(1)年齡31～86歲，常見于60歲左右；(2)男性略多見，男女比為1.4∶1(69∶48)；(3)臨床分期多為Ⅲ期或Ⅳ期，約占77.27%(85/110)；(4)易累及骨髓，發生率為54.00%(54/100)；(5)不易出現B癥狀及肝脾腫大，發生率分別為15.18%(17/112)和12.15%(13/107)；(6)67.64%(69/102)的患者接受R-CHOP治療方案；(7)43.33%(39/90)的患者發生大細胞轉化；(8)國際預后指數(international prognostic index, IPI)3～4分患者占比為29.81%(31/104)；(9)BCL-2陽性率為91.01%(81/89)[4-8]。本例為72歲女性患者，臨床分期Ⅳ期，無骨髓浸潤、B癥狀，不伴肝脾腫大，IPI為3分。

CD5陽性FL需與以下幾類CD5陽性B細胞淋巴瘤鑒別：(1)慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤，腫瘤細胞呈彌漫樣增生，瘤細胞體積較小，圓形，胞質少，核分裂少見，無顯著增殖中心，易與FL區分；當副免疫母細胞比較突出，核分裂易見時，可通過免疫組化標記腫瘤細胞CD10陰性、CD23陽性與FL鑒別，此外淋巴增強結合因子1(LEF1)陽性也可作為鑒別點。(2)套細胞淋巴瘤，腫瘤細胞由類似于中心細胞的小～中等大小淋巴樣細胞構成，其腫瘤細胞生長模式為模糊結節狀、彌漫性或套區生長，與FL較易區分；免疫組化標記Cyclin D1、SOX11均陽性，CD10、BCL-6通常陰性可與FL鑒別。(3)CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤，CD5陽性FL比經典型FL更容易轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤，需與CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤鑒別[4]。CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤以大細胞彌漫性生長為主，以活化細胞型為主，CD10通常陰性，而CD5陽性FL伴大細胞轉化可見結節狀排列，以生發中心型為主，CD10陽性。

CD5在不同B細胞淋巴瘤中具有不同的臨床病理特征及預后意義。文獻報道CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤患者具有更加侵襲性的臨床特征、更容易發生中樞神經系統復發和淋巴結外的腫瘤累及，具有更差的預后，且CD5被證實可以作為DLBCL的獨立預后因子[9]。一些研究認為在慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤中CD5可以上調CCR7等遷移基因以及下調SDF-1等歸巢基因來促進淋巴結浸潤，從而使患者具有更差的預后[10]。在脾邊緣區淋巴瘤中，早期研究認為CD5陽性與更差的臨床進程與不良預后有關，而最新研究則發現CD5表達并不影響患者的生存率及預后[11]。有報道認為CD5陽性套細胞淋巴瘤患者則具有更好的預后[12]。目前對CD5在FL中的意義并不非常明確，有報道認為CD5陽性FL患者通常具有更晚期的臨床病程以及更短的無進展生存期，其分子機制可能與CD5下調整合素等細胞黏附基因，促進了腫瘤細胞的動員有關[11,13]。超過80%的經典型FL患者具有t(14;18)(q32;q21)基因重排，但有研究表明CD5陽性FL的t(14; 18)(q32; q21)基因重排頻率更低且MUM1表達頻率更高[6,14]。另外，既往研究顯示無t(14;18)(q32; q21)基因重排且表達MUM1的FL是由晚期生發中心B細胞(germinal center B-cell, GCB)來源的腫瘤B細胞組成，這也可能是導致CD5陽性FL患者不良預后的分子機制之一[6]。本例患者無進展生存期為5個月，明顯低于文獻報道的44個月，但該患者未行分子檢測。

目前，臨床上對于CD5陽性FL患者的治療并無統一方案。既往研究發現CD5信號通路可以引起CD20表達減少，從而降低利妥昔單抗的治療效果。有研究表明使用CD5抑制劑可能會增強患者對利妥昔單抗的治療反應，這可能成為今后藥物研究的方向。考慮本例患者年齡較大，首先使用R+多柔比星脂質體化療2周期，耐受良好且獲得部分緩解后改用R-CHOP方案化療4個周期，在獲得部分緩解后20天出現病變進展，即改用R-GDP方案化療2周期，隨后患者口服中藥治療，未來我院進行化療及復查。隨訪24個月，患者預后較佳。