腦卒中后吞咽障礙患者靜息態功能磁共振皮層分析的低頻振幅和功能連接變化

馬靜梅 劉虎 曾明 陳栩鋌 崔堯 王中莉 謝靈賦 劉芳

腦卒中是導致成人神經功能障礙的常見原因之 一，近年來我國腦卒中發病率和患病率不斷上升[1]。一項對中國吞咽障礙患病率的流行病學調查顯示，在納入研究的腦卒中住院患者中有51.14%患有吞咽障礙[2]。吞咽障礙是腦卒中后的一種嚴重并發癥，其與脫水、營養不良、吸入性肺炎和死亡風險增加有關[3]。腦卒中后吞咽障礙是臨床腦卒中康復治療的一個重要任務，經顱磁刺激、經顱直流電治療等神經調控技術正發揮著越來越大的作用，但治療靶點選擇是臨床工作中需要思考的問題。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）作為神經元活動的間接測量方法，是非侵入性探索大腦功能的有力工具[4]。人類神經成像研究一直被體空間分析所主導，但這種對大多數人類的皮層來說是不準確的；皮層分析比體空間分析更具優勢，有研究指出體空間分析方法的空間定位能力只有皮層分析方法的35%[5]。大腦功能連接（functional connectivity,FC）體現了大腦各腦區之間的相互關系[6]，FC分析可用于判斷不同腦區之間功能連接的強弱；低頻振幅（amplitude of lowfrequency fluctuations,ALFF）與局部神經活動強度相關，是衡量局部大腦活動的有效方法[7-8]。本研究以腦卒中后吞咽障礙患者為研究對象，檢測靜息態功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）皮層分析ALFF和FC的變化，并與健康志愿者進行比較，以期為臨床診治提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年1月至2022年1月嘉興市第二醫院康復醫學中心收治的腦卒中患者15例和2020年1月至2021年2月健康志愿者15名。腦卒中患者納入標準：（1）年齡25～70歲；（2）首次發生腦卒中[9]；（3）單側腦卒中；（4）經吞咽造影檢查確定為吞咽障礙；（5）簡易精神狀態檢查量表≥24分；（6）能夠耐受每天的治療量；（7）視力正常；（8）無顱內金屬植入物，無植入心臟起搏器，無明確的癲癇病史或癲癇家族史；（9）病程3～6個月。排除標準：（1）非首次發作的腦卒中；（2）存在其他影響患者吞咽功能的疾病；（3）體內植入電子裝置、金屬物質；（4）精神心理疾病；（5）存在單側空間忽略；（6）眼科視力檢查異常；（7）不配合治療；（8）昏迷；（9）嚴重認知功能障礙；（10）嚴重的失語癥。 健康志愿者納入標準：（1）年齡25～70歲；（2）無神經、精神疾病史；（3）無腦外傷史；（4）右利手；（5）視力正常；（6）無MRI檢查禁忌證；（7）無顱內金屬植入物，無植入心臟起搏器，無明確的癲癇病史或癲癇家族史。剔除及脫落標準：（1）治療過程中并發其他嚴重疾病；（2）患者治療依從性差，未完成治療自動終止者；（3）MRI掃描時頭動過大。中止觀察標準：（1）出現病情嚴重加重者應立即中止觀察；（2）患者自行退出研究。剔除頭部移動＞3 cm的受試者后，最終納入腦卒中患者14例，男9例，女5例，平均年齡（64.86±8.30）歲；健康志愿者13名，男7名，女6名，平均年齡（61.69±8.45）歲。兩組對象性別、年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經嘉興市第二醫院醫學倫理委員會批準，所有受試者均有簽署知情同意書。

1.2 方法 受試者仰臥平躺于掃描床上，頭部予以佩戴特制無磁耳機降低噪音，且固定頭部。囑其放松、閉眼平靜呼吸，避免頭部活動，同時盡量不要進行思維活動。采用荷蘭Philips公司生產的Ingenia CX 3.0 T超導磁共振成像系統，掃描用線圈為標準32通道相控陣頭部線圈，進行rs-fMRI掃描，掃描順序為：初定位像、用于分割配準的高分辨T1加權結構像、確認病灶位置的常規T2加權像、rs-fMRI數據。掃描參數分別如下：（1）高分辨T1加權結構像：快速梯度回波序列，矢狀位170層，層厚1 mm，層間距0 mm，重復時間（TR）=7.9 ms，回波時間（TE）=3.5 ms，視野（FOV）=256 mm×256 mm，采集矩陣為256×256，體素（Voxel）為1 mm×1 mm；掃描時間共5 min 2 s；（2）rs-fMRI：平面回波序列（echo-planar imaging,EPI），橫斷位 46層，層厚2.5 mm，層間距0.5 mm，TR=2 000 ms，TE=20 ms，傾斜角=90°，FOV=240 mm×240 mm，采集矩陣為96×96，Voxel為2.5 mm×2.5 mm。采集時間共6 min 48 s。比較兩組受試者大腦皮層分析ALFF和FC情況。

1.3 數據處理 rs-fMRI數據預處理使用matlab R2018b、spm12和DPABISurf1.7、DPABINet1.1軟件。ALFF數據處理的標準化方式選擇z，并進行統計。ALFF分析以性別、年齡、頭動作為協變量。多重比較校正采用采用蒙特卡洛（MonteCarlo）模擬校正，P=0.001，雙側檢驗（two-tailed），簇大小（Cluster Size）=155.02。FC數據處理的Network Construction選擇DPABISurf1.7生成的感興趣區域信號（region of interest Signals,ROI Signals）。感興趣區域指數（ROI indices）選擇Nico U F Dosenbach于2010年在Science期刊上發表的論文中的160個ROI[10]。多重比較校正采用基于團簇水平的多重比較校正（NBS），Edge P=0.001，Component P=0.05。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受試者大腦皮層ALFF有差異的腦區 結果發現，兩組受試者左側大腦層未見差異，而腦卒中后吞咽障礙患者右側大腦皮層頂下小葉腦ALFF較健康志愿者減低，見表1和圖1。

圖1 腦卒中吞咽障礙患者右側腦皮層ALFF較健康志愿者減低（a：右側大腦的外側面；b：右側大腦的內側面）

表1 兩組受試者大腦皮層ALFF有差異的腦區

2.2 兩組受試者大腦皮層FC有差異的腦區 經NBS提示，腦卒中后吞咽障礙患者大腦各腦區之間的FC較健康志愿者降低，主要位于左側枕葉、顳葉及右側顳葉、頂葉，見圖2。

圖2 兩組受試者大腦皮層FC有差異的腦區（BrainNet展示模式）

3 討論

吞咽是一種復雜的感覺運動，涉及到大腦皮質和皮層下的神經之間相互作用，影響腦卒中后患者吞咽障礙的因素主要有兩方面：一是大腦損傷的部位，二是吞咽時大腦吞咽相關皮層的神經元激活程度[11]。fMRI提供了良好的對比度分辨率和出色的空間分辨率，可準確確定神經元的位置和激活模式。神經成像技術的快速發展促進了基于任務的fMRI，它可以準確地揭示一個人在執行某項任務時被激活的大腦區域。

本研究對比腦卒中后吞咽障礙患者與健康志愿者的rs-fMRI皮層分析的差異，發現腦卒中患者的頂下小葉較健康志愿者的ALFF減弱。薈萃分析研究表明右側頂下小葉激活與水的吞咽有關，右側頂下小葉可能反映了口腔內對水刺激的感覺處理過程[12]。頂葉皮層是一個接收多通道感覺信息的感覺整合區域[13]，并與額葉中的運動區域相互連接[14]。后頂葉皮層的激活可能代表了吞咽水時熱、味覺和軀體感覺信息的整合[12]。Jing等[4]認為雙側頂葉下小葉的激活與口腔運動和感覺相關，可能是吞咽等雙側運動的特征，并且頂下小葉與動作觀察聯系密切，此前的一項腦磁圖研究也報道了這一現象[15]。同時，右頂下小葉也在干咽和費力吞咽時候發揮作用[16]。

本研究結果提示腦卒中后吞咽障礙患者較健康志愿者的大腦各腦區之間的FC降低，主要位于左側枕葉、顳葉及右側顳葉、頂葉。枕葉在視覺處理中發揮作用，而頂葉的作用已在上文頂下小葉中有所描述。顳葉一直被報道與吞咽有關[17]。有研究表明，顳葉參與人類味覺質量識別[18]。顳葉皮層和前額葉皮層可能在吞咽的調節中起作用[19]。顳中回腦區與食物的味道和意象有關，可能在吞咽和進食的調節中起輔助作用[17，20]。

本研究存在一些局限性。首先，受限于樣本量，未對腦卒中患者的類型及損傷部位分類；未對特定腦卒中類型和損傷部位的患者進行fMRI檢查，以消除由此導致的誤差。其次，本研究只是使用了單一的rs-fMRI來對鏡像神經元腦區進行分析，未加入腦電圖、動作誘發電位等檢查以做更深入的分析。最后，未對已發現的吞咽相關鏡像神經元做重復經顱磁磁刺激的干預，以進一步明確其在腦卒中后吞咽障礙患者康復治療中的作用。因此，筆者將在未來完善以上內容，選擇不同的刺激靶點，使用重復經顱磁磁刺激對腦卒中患者的不同位置鏡像神經元做不同刺激頻率的干預，以進一步分析不同位置鏡像神經元的作用。

綜上所述，本研究結果提示腦卒中患者的頂下小葉較健康志愿者的ALFF減弱，且腦區之間的FC降低，FC降低主要位于左側枕葉、顳葉及右側顳葉、頂葉。筆者推測腦卒中后吞咽障礙患者的頂下小葉功能受損；而依據頂下小葉可以被動作觀察激活的特性，提示可通過提高視覺干預的方式，依靠吞咽動作觀察來刺激鏡頂下小葉，既可以興奮頂下小葉，也可以刺激枕葉，這可助于腦卒中后吞咽障礙的康復治療。而且目前也有研究表明可以使用吞咽動作觀察來興奮吞咽功能相關的鏡像神經元來達到提高腦卒中后吞咽障礙患者吞咽功能的效果[21-25]。同時右側頂下小葉可以考慮作為重復經顱磁刺激等神經調控技術的治療靶點。