Janus激酶靶點藥物國內(nèi)外研發(fā)總覽

王素云，王立峰

〔華諾通（北京）醫(yī)藥科技有限公司，北京 100070〕

Janus激酶（Janus kinase，JAK）是一類非受體型酪氨酸蛋白激酶家族，包括JAK1，JAK2，TYK2和JAK3。JAK1，JAK2和TYK2廣泛存在于多種組織和細胞，能被多種細胞因子激活；而JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)中，只在白細胞中表達。JAK的底物為信號轉導及轉錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）。JAK通過催化與之相連的STAT使其酪氨酸磷酸化而激活細胞。STAT是一類存在于胞漿、激活后轉入細胞核內(nèi)結合DNA的蛋白家族。細胞因子與相應的受體結合后引起膜通道開放，使與受體偶聯(lián)的JAK相互接近并活化。JAK被激活后，催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，活化的STAT以二聚體形式進入細胞核內(nèi)與DNA結合，調控基因轉錄及表達，該信號轉導途徑被稱為JAK/STAT信號通路［1］。JAK/STAT信號通路對調控免疫系統(tǒng)、促進細胞生長、抗凋亡及促進細胞周期等發(fā)揮重要作用，同時與腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有密切關系，對造血細胞的生長發(fā)育也有重要的調控作用［2］。因此，開發(fā)適合的JAK抑制劑抑制JAK激活進而阻斷JAK/STAT信號通路，可用于血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風濕性關節(jié)炎和銀屑病等治療。本文主要從JAK抑制劑藥理作用，全球已批準上市、申請上市和正處于臨床研究階段的JAK靶點藥物及其臨床應用的潛在風險等方面介紹JAK靶點藥物研發(fā)概況，并跟進追蹤了當前國內(nèi)JAK靶點藥物基礎及臨床研究進展。

1 JAK抑制劑藥理作用

不同的細胞因子激活不同的JAK亞型，因此針對不同JAK的選擇性抑制劑可能具有不同的潛在用途和不良反應。基于它們的選擇性和作用靶點不同，將JAK小分子抑制劑分為3類，即非選擇性JAK抑制劑、選擇性JAK抑制劑及JAK和其他激酶共同抑制劑［3］。

1.1 非選擇性JAK抑制劑

非選擇性JAK抑制劑指的是一類同時作用于多個JAK的小分子化合物，這類化合物能阻斷多條JAK相關信號通路，對多種自身免疫性疾病有效。2011年最先獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準的蘆可替尼（ruxolitinib）是一種非選擇性JAK抑制劑，2017年3月在中國上市。蘆可替尼既可用來抑制JAK1，也可用來抑制JAK2，因此其既可用于治療炎癥性疾病，也可用于治療由于JAK2功能異常而引發(fā)的骨髓纖維化、真性紅細胞増多癥和銀屑病等。2012年美國FDA批準上市的托法替布（tofacitinib）也是典型的非選擇性JAK抑制劑的代表藥物，2017年3月在中國上市，批準用于與甲氨蝶呤（methotrexate）或其他非生物改善病情抗風濕藥物聯(lián)用治療對甲氨蝶呤反應不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕性關節(jié)炎成年患者，其作用時優(yōu)先抑制與JAK3或JAK1相關細胞因子受體的信號轉導，對JAK2有較弱的抑制作用，但對TYK2無效［4］。巴瑞替尼（baricitinib）也是一種非選擇性JAK抑制劑，強效抑制JAK1和JAK2，但對TYK2和JAK3的抑制作用較弱［5］。

1.2 選擇性JAK抑制劑

由于非選擇性JAK抑制劑出現(xiàn)較多不良反應，因此針對某一特定JAK靶點的藥物，則可在控制疾病發(fā)展的同時顯著減少不良反應事件的發(fā)生。因此，此類小分子抑制劑是當前JAK抑制劑研發(fā)的熱點之一［6］。

1.2.1 選擇性JAK1抑制劑

JAK1與白細胞介素6和干擾素γ等炎癥因子的激活密切相關，因此認為選擇性JAK1抑制劑對治療類風濕性關節(jié)炎和銀屑病等自身免疫性疾病具有潛在的治療效果。索西替尼（solcitinib）是通過高通量篩選得到的代表性選擇性JAK1抑制劑，其首先被開發(fā)應用于治療斑塊型銀屑病，并取得了較好的臨床療效，而后對其用于治療成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡也進行了Ⅱ期臨床試驗研究，但在該項研究中發(fā)生了10例嚴重不良反應事件，該臨床試驗被提前終止［7］。由于JAK1和JAK2與細胞因子的ATP結合方式各不相同，因此通過結構預測開發(fā)出選擇性JAK1抑制劑烏帕替尼（upadacitinib）。該產(chǎn)品對類風濕性關節(jié)炎的治療效果較好，重復給藥無明顯累積。在健康受試者每天服用2次數(shù)日后，頭痛是最常見的不良事件，所有因治療引起的不良事件的嚴重程度均為輕度或中度［8］。國內(nèi)企業(yè)恒瑞制藥申報的硫酸伊伐馬替尼（ivarmacitinib sulfate，SHR-0302）也是JAK1抑制劑。

1.2.2 選擇性JAK2抑制劑

JAK1主要針對于炎癥靶點，而JAK2適宜作為治療自身免疫性疾病的靶點。JAK2可單獨介導紅細胞生成素等細胞因子，與血液細胞增殖和分化密切相關。JAK2突變體JAK2V617F與真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化密切相關。因此，JAK2抑制劑有可能應用于此類血液疾病的治療，同時因可能具有抑制血細胞生成的作用，多數(shù)選擇性JAK2抑制劑的不良反應相對較大。臨床試驗結果表明，JAK2抑制劑潛在的不良反應與劑量因素有關，因此其療效窗口很小。目前進展最快的選擇性JAK2抑制劑是進入到Ⅱ期臨床階段的加多替尼（gandotinib）、BMS-911543和依吉替尼（ilginatinib）。

1.2.3 選擇性JAK3抑制劑

JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)，在NK細胞和胸腺細胞中高表達，且在T細胞、B細胞和髓樣細胞中可被誘導表達。因此，選擇性靶向JAK3可能具有較小的不良反應，可用于預防移植排斥和治療多種自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、關節(jié)炎和克羅恩病等，并且可降低由于抑制JAK1和JAK2而引發(fā)的不良反應［9］。地舍諾替尼（decernotinib）是通過篩選針對免疫細胞中關鍵信號激酶JAK3的化合物庫得到的一種新型選擇性JAK3抑制劑，Ⅱ期臨床研究用于聯(lián)合甲氨蝶呤治療對甲氨蝶呤單用無效的類風濕性關節(jié)炎患者，服藥后患者病情最快可在1周內(nèi)得到改善，但存在高脂血癥、肌酐升高、轉氨酶升高、嗜中性白細胞減少癥和淋巴細胞減少癥等不良反應［10］，因此目前臨床無更新的進展。PF-06651600是美國輝瑞（Pfizer）公司開發(fā)的選擇性JAK3抑制劑，目前正在進行治療克羅恩病、類風濕性關節(jié)炎和潰瘍性結腸炎的Ⅱ期臨床試驗研究［11］。

1.3 JAK和其他激酶共同抑制劑

還有一部分在研藥物，在抑制JAK的同時對其他激酶也具有抑制作用。如色度拉替尼（cerdulatinib）是一種JAK和SYK共同抑制劑，在Ⅱ期臨床試驗中顯示出對外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）和皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL）良好的療效和耐受性，在PTCL和CTCL部分亞型甚至可觀察到完全而持久的緩解［12］，該結果也為SYK和JAK共同抑制劑提供了有力支持。SB-1578是作用于JAK2、集落刺激因子1受體和FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3）的共同抑制劑，2010年被歐洲委員會授予用于治療骨髓纖維化的孤兒藥資格［13］，但近幾年未見進一步的臨床進展報告。

2 全球已批準上市、申請上市和正處于臨床研究階段的JAK靶點藥物

目前JAK靶點藥物，全球共批準上市10個，申請上市1個，臨床Ⅲ期8個，臨床Ⅱ期20個，臨床Ⅰ期23個（表1）。上市的10個藥物分別是諾華治療血液病的蘆可替尼（Jakavi）、輝瑞治療類風濕性關節(jié)炎的托法替布（Xeljanz）和治療特應性皮炎的阿布昔替尼（abroxitinib，Cibinqo）、Incyte Corp的巴瑞替尼（Olumiant）、Concert和中國臺灣杏國新藥治療骨髓纖維化的帕瑞替尼（pacritinib，Vonjo）、比利時Galapagos Nv的非戈替尼（filgotinib，Jyseleca）、日本煙草的地戈昔替尼（delgocitinib，Corectim）、艾伯維的烏帕替尼（Rinvoq）、賽諾菲的菲卓替尼（fedratinib，Inrebic）和安斯泰來的吡西替尼（peficitinib，Smyraf）。正在申請上市的是百時美施貴寶的氘可來昔替尼（deucravacitinib，BMS-986165），用于治療皮膚紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和狼瘡性腎炎。

表1 全球已批準上市、申請上市及正處于臨床Ⅲ期、Ⅱ期和Ⅰ期研究的Janus激酶（JAK）靶點藥物匯總（截止2022年4月1日）

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

3 國內(nèi)JAK靶點藥物臨床安全性研究

目前，國內(nèi)進展到臨床Ⅲ期以上的JAK靶點藥物見表2，其中已上市的有5個：阿布昔替尼、烏帕替尼、巴瑞替尼、枸櫞酸托法替布和磷酸蘆可替尼。氫溴酸吡西替尼、氘可來昔替尼和硫酸伊伐馬替尼也完成了部分適應證的臨床研究，未來幾年將陸續(xù)提交上市申請。

續(xù)表2

由于阿布昔替尼和烏帕替尼在我國上市時間較短，尚未見其臨床安全性的相關報道。巴瑞替尼國內(nèi)有少量的臨床報道，劉擘等［14］觀察了24例巴瑞替尼治療中重度特應性皮炎患者的療效和安全性，僅出現(xiàn)3例輕微胃部不適和1例眼部瘙癢。張梨等［15］通過對美國FDA 15 480 927份不良事件報告的系統(tǒng)研究，挖掘藥物不良反應（adverse drug reactions，ADR）信號1162個，數(shù)量排名前3位的分別為感染和侵襲性疾病（invasive disease），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病和良性、惡性及性質不明的疾病；ADR報告數(shù)量排名前3位的首選語（preferred terms）分別為肺檢塞、帶狀皰疹和深靜脈血栓形成；信號強度（signal intensity）排名前3位的分別為彌漫性大B細胞淋巴瘤Ⅳ期、帶狀皰疹腦膜炎和結核性胸膜炎。其中女性多發(fā)于男性；年齡≥45歲者最多，占76.40%；認為使用巴瑞替尼時除需關注常見ADR外，還應重視藥品說明書中未涉及的新的ADR信號。用藥期間需密切關注呼吸道和皮膚等部位的嚴重感染及栓塞等，以便及時采取相應防范措施，避免發(fā)生嚴重ADR。秦元等［16］通過國內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)進行薈萃（Meta）分析，納入6個符合標準的共3546例患者數(shù)據(jù)。結果表明，巴瑞替尼與安慰劑比較可增加感染和帶狀皰疹的不良反應發(fā)生率，且巴瑞替尼劑量增加并未顯著提高療效。

托法替布和蘆可替尼由于上市時間較長，安全性研究相關報道較多。羅潔等［17］對2年內(nèi)使用蘆可替尼治療骨髓纖維化超過12個月的60例患者進行跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應主要為貧血（68.09%）和血小板減少（40.3%），非血液系統(tǒng)不良反應主要是感染（23.33%）。李淼［18］通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪33例使用蘆可替尼治療骨髓纖維化的患者，其中31例出現(xiàn)1次及以上的不良事件，最常見的血液系統(tǒng)不良反應是貧血和血小板減少，非血液系統(tǒng)不良反應主要有脫發(fā)、頭暈、腹脹、帶狀皰疹、水腫、血糖升高、牙齦出血、惡心、肺炎和失眠。患者對不良反應可耐受，很少因不良事件而停藥。吳晶［19］通過檢索國內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫（包括中國知網(wǎng)和Pubmed等）建庫以來至2020年1月的數(shù)據(jù)并進行Meta分析，納入的8項研究中含2139例參與者和1440項事件。在安全性方面，貧血發(fā)生率〔相對危險度（relative risk，RR）=1.60，95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）（1.24，2.05），P=0.0003〕和血小板數(shù)減少發(fā)生率〔RR=1.61，95%CI（1.17，221），P=0.003〕較安慰劑相比有所升高。中性粒細胞減少發(fā)生率〔RR=1.82，95%CI（0.83，3.98），P=0.13〕、消化道反應〔RR=6.31，95%CI（0.96，41.52），P=0.06〕、感染〔RR=1.48，95%CI（0.95，2.28），P=0.08〕及其他常見不良反應發(fā)生率，包括疲勞乏力、腹痛、呼吸困難、發(fā)熱、心臟毒性和周圍神經(jīng)病等，與安慰劑比較無統(tǒng)計學差異。在第二腫瘤發(fā)生率方面，蘆可替尼不良反應發(fā)生率〔RR=3.12，95%CI（1.87，5.20），P＜0.0001〕高于安慰劑。高樂女等［20］采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療對傳統(tǒng)改善病情抗風濕藥物或聯(lián)合生物制劑治療效果均不佳的中重度類風濕性關節(jié)炎患者21例，所有患者在接受托法替布治療前后均未發(fā)生過敏反應，血常規(guī)、肝腎功能無異常變化，亦無其他嚴重不良反應，認為托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕性關節(jié)炎安全性較高。張愛玲等［21］對托法替布臨床數(shù)據(jù)庫進行Meta分析，納入8項隨機對照研究，共3308例銀屑病患者。數(shù)據(jù)結果分析顯示，與安慰劑相比，托法替布組的體內(nèi)膽固水平升高和帶狀皰疹發(fā)生率增加，其他不良反應，如嚴重感染、機會性感染、惡性腫瘤和胃穿孔等發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。

劉潔等［22］收集美國FDA不良反應報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中關于JAK靶點類藥物相關的血栓栓塞事件并進行統(tǒng)計分析，結果4種JAK抑制劑均檢測出血栓栓塞事件，蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼發(fā)生血栓栓塞事件的總數(shù)分別為484，1886，157和174例；在年齡構成上，蘆可替尼、托法替布和巴瑞替尼發(fā)生血栓栓塞事件的年齡多分布于65～85歲，烏帕替尼多分布于18～64歲；在性別構成上，女性均高于男性。

相較而言，國內(nèi)對這幾個新型JAK抑制劑的臨床療效較為認可，促進了此類藥物在臨床上的廣泛快速應用。但同時，國內(nèi)對此類藥物嚴重不良反應的報道較為少見，多數(shù)是對美國FDA不良反應數(shù)據(jù)跟進研究。因此，未來需要加強對此類藥物嚴重不良反應的跟蹤以確保用藥安全，同時及時公布臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)并提高臨床安全性認知。

4 JAK抑制劑臨床應用的潛在風險

目前海外已上市的10個產(chǎn)品，預計2024年全球銷售額將接近200億美元，國內(nèi)市場預計也將在2024年超過100億元。目前已經(jīng)出現(xiàn)年銷售額超過10億美元的重磅產(chǎn)品蘆可替尼、托法替布和烏帕替尼，其中烏帕替尼2019年剛剛上市，2021年的銷售額即高達16.51億美元，預計2025年其銷售額將超過75億美元［23］。

由于JAK抑制劑在臨床上取得了良好的治療效果，此類藥物與甲氨喋呤單用或聯(lián)用已成為一些疾病如類風濕性關節(jié)炎的一二線臨床治療方案［24］。但與此同時，JAK抑制劑的毒理學問題日益突出。由于許多信號轉導途徑均通過JAK活化完成，JAK缺失可導致嚴重的免疫缺陷綜合征，而JAK過度激活則會引起腫瘤發(fā)生，這也是開發(fā)JAK靶點新藥面臨的最主要風險。美國FDA在其藥品安全通訊中發(fā)布專題警示，要求對于治療某些慢性炎癥的JAK抑制劑引起嚴重心臟相關事件、癌癥、血栓和死亡風險增加發(fā)出警告，批準的用途也僅限于某些特定患者群體。同時美國FDA要求對托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼說明書進行修訂，增加黑框警告（美國FDA最重要的警告），以納入包括嚴重心臟相關事件、癌癥、血栓和死亡風險的安全性信息。對醫(yī)務人員的建議包括在開始或繼續(xù)治療前，需要綜合考慮對個體患者的獲益和風險。此外，為確保該3種藥物對接受治療的患者的獲益大于風險，美國FDA將所有批準的臨床使用限制為對一種或多種腫瘤壞死因子抑制劑反應不充分或不能耐受的特定患者。美國FDA同時要求生產(chǎn)企業(yè)修訂藥品說明書的處方信息，要求修訂多個相關的用藥指南，提醒臨床等專業(yè)人士和患者關注相應的信息變化，注意不良反應風險［25］。

其他JAK抑制劑尚未進行類似的大型安全性臨床試驗研究，因此該類藥物的風險尚未得到評估。然而，由于它們與托法替布具有相同的作用機制，美國FDA認為該類藥物可能具有與托法替布安全性試驗類似的風險。

事實上，雖然JAK靶點藥物巨大的市場潛力促進了該類新藥的研發(fā)，但潛在的安全風險也會影響新藥上市。葛蘭素史克開發(fā)的索西替尼在Ⅱ期臨床試驗中由于嚴重的不良事件（肝酶升高、藥疹伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀）及其與他汀類藥物的相互作用而提前終止。Vertex公司的地舍諾替尼由于Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗中出現(xiàn)中性粒細胞減少而終止研究。非戈替尼雖然在歐盟和日本獲批，但美國FDA以安全隱患為由，拒絕批準其上市。

5 展望

雖然JAK抑制劑的臨床應用具有潛在風險，但JAK仍然是國內(nèi)外眾多企業(yè)關注的熱門靶點，特別是JAK高選擇性抑制劑，因為其有助于降低不良反應而將成為后續(xù)“best in class”研發(fā)的重點。JAK靶點新藥的不斷上市及其優(yōu)異的市場表現(xiàn)和巨大的市場潛力，也會帶動我國該靶點藥物研發(fā)快速跟進，且該類藥物在斑禿、白癜風和瘢痕等領域拓寬了JAK靶點類藥物的適應邊界，新的劑型和給藥方式也會受到關注。但與此同時，該類藥物的不良反應在臨床大量使用后可能會表現(xiàn)得更加突出，需要在臨床中加大關注并加強上報力度。