丁苯酞聯合替奈普酶對急性腦梗死患者的臨床療效分析

趙 麗，季宇騰，高靜杰

（南通瑞慈醫院神經內科，江蘇 南通 226010）

急性腦梗死患者腦動脈局部血栓形成之后，供血流減少或中斷，中心區腦組織壞死，發生不可逆損害。該疾病可引起患者不同程度的神經與運動功能障礙，如使閉塞血管再開通，恢復腦血流，則可挽救此區的腦組織免于壞死，縮小梗死體積是由于腦供血突然中斷而導致的腦組織壞死。溶栓治療急性腦梗死的目的是將缺血壞死組織溶解，使閉塞的腦血管再通，及時恢復供血，從而挽救缺血腦組織，避免其發生新的變性壞死。替奈普酶是一種血栓溶解藥物，其可通過結合機體內賴氨酸殘基與纖維蛋白而激活纖溶酶原，達到溶栓效果，為改善眾多急性腦梗死患者的臨床治療結局提供有效幫助，但仍然存在治療時間窗有限、顱內出血風險高、大血管閉塞再通率低等缺點[1-2]。為克服以上局限，探討聯合溶栓治療方法成為近年來急性腦梗死臨床治療的研究熱點課題。丁苯酞作為被廣泛使用的治療腦梗死藥物，可以抑制炎癥反應和氧化應激，減少炎癥因子的釋放，進而起到改善腦部微循環、降低腦水腫、保護細胞線粒體功能等作用，聯合替奈普酶可進一步改善患者神經功能與凝血功能[3-4]。基于此，本研究旨在探討丁苯酞聯合替奈普酶溶栓對急性腦梗死患者臨床療效及血清高敏C- 反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、紅細胞沉降率（ESR）水平的影響，并隨訪患者顱內出血發生率、改良Rankin量表（mRS）評分，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將南通瑞慈醫院2018年3月至2022年4月收治的95例急性腦梗死患者，根據隨機數字表法分為兩組。對照組（47例）中男、女患者分別為24、23例；年齡48～79歲，平均（63.95±4.58）歲；發病時間2～4 h，平均（3.19±0.51） h。研究組（48例）中男、女患者各24例；年齡48～80歲，平均（64.12±4.71）歲；發病時間2～4 h，平均（3.18±0.49） h。兩組患者一般資料經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中的相關診斷標準，經頭顱CT檢查確診者；對本研究使用藥物丁苯酞、替奈普酶無過敏現象者；發病時間≤ 4 h者等。排除標準：近3個月內有重大顱腦外傷或急性腦梗死病史者；合并顱內惡性腫瘤者；近3個月服用抗凝藥物者；伴有嚴重凝血功能障礙者；伴有嚴重精神疾病或有癲癇病史者；無法進行溶栓治療者等。所有患者家屬均簽署知情同意書，院內醫學倫理委員會已批準本研究。

1.2 治療方法所有患者均采用降血脂、控制血糖水平、抗血小板、神經保護及維持水和電解質平衡等基礎治療[6]。同時，對照組患者聯合注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑[石藥集團明復樂藥業（廣州）有限公司，國藥準字S20150001，規格：1.0×107IU/16 mg]治療，0.25 mg/（kg·次），共治療1次。研究組患者注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑使用劑量同對照組，再聯合丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規格：100 mL）100 mL，靜脈滴注治療，2次/d。均治療2周，之后隨訪3個月。

1.3 觀察指標①參照《中國腦血管病一級預防指南2015》[7]評估患者療效；采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分[8]（42分）評估患者治療前后神經功能，得分越高患者神經缺損越嚴重；治療后患者臨床癥狀（頭暈、頭痛、嗜睡、言語不清、四肢感覺障礙、運動障礙）完全消失，NIHSS評分降低≥ 46%記為顯效；治療后患者臨床癥狀（頭暈、頭痛、嗜睡、言語不清、四肢感覺障礙、運動障礙）部分癥狀改善，18% ≤ NIHSS評分降低 ＜ 46%記為有效；治療后患者臨床癥狀（頭暈、頭痛、嗜睡、言語不清、四肢感覺障礙、運動障礙）無改善甚至加重，NIHSS評分降低＜18%記為無效?？傆行?顯效率+有效率。②抽取兩組患者治療前與治療2周后空腹靜脈血2 mL，以3 000 r/min的轉速離心10 min取血清，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清hs-CRP、Hcy水平；采用魏氏檢驗法檢測ESR水平。③統計隨訪期間患者顱內出血發生情況；治療前及治療后3個月采用mRS[9]評分評估患者生活質量，總分5分，患者生活質量與mRS評分呈負相關。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，臨床療效、顱內出血發生率為計數資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；血清hs-CRP、Hcy、ESR水平，NIHSS、mRS評分為計量資料，且均經S-W法檢驗證實符合正態分布，以(±s)表示，采用t檢驗；多時間點比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較研究組患者臨床治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者血清hs-CRP、Hcy、ESR水平比較與治療前比，兩組患者治療1、2周后血清hs-CRP、Hcy、ESR水平均顯著降低，研究組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清hs-CRP、Hcy、ESR水平比較(±s)

表2 兩組患者血清hs-CRP、Hcy、ESR水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療1周后比，#P＜0.05。hs-CRP：高敏C- 反應蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；ESR：紅細胞沉降率。

組別 例數 hs-CRP(mg/L) Hcy(μmol/L)治療前 治療1周后 治療2周后 治療前 治療1周后 治療2周后對照組 47 7.32±1.35 6.15±1.17* 4.85±0.95*# 22.35±2.58 20.95±2.16* 19.31±2.02*#研究組 48 7.29±1.37 5.32±1.08* 3.23±0.88*# 22.37±2.61 19.37±2.08* 17.53±1.89*#t值 0.107 16.584 24.597 0.038 3.632 6.928 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數 ESR(mm/h)治療前 治療1周后 治療2周后對照組 47 26.31±1.21 22.12±0.53* 17.35±0.44*#研究組 48 26.42±1.31 16.35±0.64* 11.71±0.33*#t值 0.425 47.806 70.777 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者NIHSS評分比較與治療前比，治療1、2周后兩組患者NIHSS評分均顯著降低，研究組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者NIHSS評分比較(±s , 分)

表3 兩組患者NIHSS評分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療1周后比，#P＜0.05。NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表。

組別 例數 NIHSS評分治療前 治療1周后 治療2周后對照組 47 15.09±2.47 8.32±2.23* 6.15±1.95*#研究組 48 15.11±2.53 7.41±2.15* 5.01±1.82*#t值 0.039 2.025 2.946 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者預后效果比較隨訪期間，兩組患者顱內出血率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后3個月，mRS評分與治療前比顯著降低，研究組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者顱內出血發生率和mRS評分比較

3 討論

急性腦梗死患者血液流變學的改變、動脈粥樣硬化的形成，易引起患者腦血管管腔狹窄，可使局部腦組織出現不可逆損傷，造成腦組織缺氧、缺血性壞死，臨床表現為肢體麻木、癱瘓、言語障礙等。早期靜脈溶栓是其最重要的治療方式之一，通過靜脈溶栓使腦血流得以恢復，改善腦組織代謝，恢復缺血部位的血液循環，改善患者臨床癥狀，提高生存率[10]。當前臨床使用最多的溶栓治療藥物為阿替普酶和替奈普酶，替奈普酶為阿替普酶改良產物，具有高纖維蛋白選擇性，半衰期長，同時能有效降低纖溶酶原激活物抑制劑的活性，從而更具纖溶功效；但部分患者會出現顱內出血癥狀，通常認為此現象與患者急性期血腦屏障受到破壞相關，導致單獨使用效果欠佳[11]。

血腦屏障受到破壞時，會導致患者發生腦水腫，還可導致吞噬細胞、紅細胞等透過血腦屏障，由此造成炎癥反應加劇，神經細胞死亡，不利于患者康復。神經細胞急性缺血時，產生氧化應激反應，而丁苯酞可上調內源性抗氧化酶，使腦梗死患者的氧化應激得到有效的緩解，其還可重構微循環，有效提高缺血區域灌注效果，可使血管結構保持完整，恢復血管管徑，提高血流速度，增加缺血區域周圍血管血流量[12]。急性腦梗死進展過程中，炎癥反應起到重要的推進作用，急性腦梗死患者腦組織受到損傷后可引起機體產生大量抗原，導致合成免疫調節細胞因子的水平增加；Hcy屬于含硫非必需氨基酸的一種，其水平升高與動脈粥樣硬化的發生發展有密切關系，其可引起血管內皮細胞損傷，促進血管平滑肌增生，增強血小板的聚集性和黏附性，誘發血栓形成，增加不良心腦血管事件的發生概率[13]。本研究中，相比于對照組，研究組患者治療1、2周后血清hs-CRP、Hcy、ESR水平顯著降低，臨床總有效率顯著升高，提示急性腦梗死患者在替奈普酶溶栓治療的同時，聯合丁苯酞的治療效果顯著，可有效降低患者機體內炎癥因子與血液流變學指標水平。

替奈普酶因為半衰期長，與血凝塊相接觸的機會更高，時間更長，可作用于血栓中纖維蛋白，而不會對循環系統產生影響。丁苯酞可通過保護線粒體的完整性，使線粒體復合酶Ⅳ保持較高活性，增強線粒體腺嘌呤核苷三磷酸酶活性，確保線粒體膜的穩定性，有效預防線粒體空泡化、水腫，預防神經元壞死，且丁苯酞還可抑制缺血半暗區釋放凋亡誘導因子，預防梗死灶形成，改善患者神經功能[14-15]。有研究報道，腦梗死患者若在發病4.5 h內得到靜脈溶栓藥物治療，就可在腦細胞沒有出現完全梗死之前解除栓塞，恢復氧供和血液供應[16]。通過丁苯酞與替奈普酶的聯合來治療急性腦梗死患者，發揮兩種藥物的不同作用機制，可以起到優勢互補的協同作用。本研究中，與對照組比，治療1、2周后研究組患者NIHSS評分及治療后3個月mRS評分均顯著降低，而顱內出血率比較，差異無統計學意義，表明丁苯酞、替奈普酶溶栓聯合治療急性腦梗死患者，可減少顱內出血的發生調節神經功能，改善預后。

綜上，丁苯酞、替奈普酶溶栓聯合治療急性腦梗死患者，其效果顯著，有效降低患者機體內炎癥因子與血液流變學指標水平，改善患者的神經功能與預后，減少顱內出血的發生，促進患者康復，建議臨床進一步推廣應用。