基于傾向性評分匹配評價PBD對PD術后并發癥的影響

周世波 譚 震 韓 麗 周黎晨 吉 華 唐 政 趙治戎 戴睿武

低位惡性梗阻性黃疸是壺腹周圍癌及胰頭癌引起膽管梗阻所致的一種惡性臨床癥狀,進行性的膽汁淤積可引起膽汁淤積性肝硬化、亞急性肝衰竭等局部肝臟病理變化,以及營養不良、膽管感染等全身多器官功能障礙[1]。 目前胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy,PD)仍是壺腹周圍癌和胰頭癌的首選治療方式。 雖然手術技術和圍術期管理的優化使PD 在大中型醫院逐步普及,但術后并發癥發生率仍高達50% ～60%[2,3]。 有研究指出,梗阻性黃疸與PD 術后并發癥存在相關性,術前膽管引流(preoperative biliary drainage,PBD)可緩解膽管梗阻所致損害,改善機體免疫、營養等狀況,是術前改善惡性梗阻性黃疸的有效治療方法[1]。

但目前低位惡性梗阻性黃疸PD 術前行PBD 的必要性仍存爭議。 有研究者認為,經皮穿刺引流和內鏡下放置引流可引起膽管炎、胰腺炎等并發癥,可能延誤手術時機,增加并發癥的發生[4]。 也有研究者提出,PBD 可緩解黃疸同時改善免疫功能,降低PD術后并發癥發生,改善預后[5]。 針對目前關于PBD對于PD 術后并發癥發生及死亡的影響爭議,筆者查閱國內外文獻發現,部分研究為回顧性研究,組間數據存在均衡差異,PBD 組患者膽紅素水平高于非PBD 組,術后預后可能受此影響,故很難評判PBD 本身的利弊[6,7]。

因此,筆者采用傾向性評分匹配(propensity score matching, PSM)減少研究過程中混雜因素的干擾,提高組間各變量的均衡性,調整混雜變量并減少選擇偏倚[8]。 本研究旨在分析筆者醫院行PD 手術的低位惡性梗阻性黃疸患者臨床病理因素與術后并發癥的相關性,同時基于PSM 分析PBD 對低位惡性梗阻性黃疸患者PD 術后并發癥的影響。

對象與方法

1.研究對象：收集2013年1月～2020年1月于中國人民解放軍西部戰區總醫院全軍普外中心行胰十二指腸切除術的所有連續病例臨床資料。 納入標準：①術前肝功能、CT、MRI、EUS 等實驗室及影像學檢查依據提示為因壺腹周圍或胰頭惡性腫瘤病變導致惡性梗阻性黃疸;②于筆者醫院行PD 手術。 排除標準：①年齡＜18 歲或者＞80 歲;②術后病理證實為良性病變;③入院前已行PBD;④入院血清總膽紅素＜85.5μmol/L;⑤新輔助化療;⑥術后失訪。 本研究方案通過中國人民解放軍西部戰區總醫院醫學倫理學委員會審批(倫理審批號：2021EC2-26),所有患者均簽署知情同意書。

2.術前指標：年齡、性別、BMI、合并癥等。 實驗室檢查指標包括血清總膽紅素(total bilirubin,TBil)、白蛋白(albumin,Alb)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT)、國際標準化比率(international normalized ratio, INR) 和凝血酶時間(thrombin time,TT)等。

3.手術相關指標：手術方式、手術時長、術中出血量等。 此外,腫瘤部位、分化程度、TNM 分期、神經侵犯、脈管侵犯等也包括在內。

4.術后情況：術后并發癥參照2016年國際胰腺外科研究小組相關共識和我國2017 版《胰腺術后外科常見并發癥診治及預防的專家共識》定義,并根據Clavien-Dindo 分級系統進行分級[9,10]。

5.PBD 標準、方式及手術時機：PBD 標準及手術時機均沿用筆者中心田伏洲教授前期研究提出的標準[11]：減黃指標=年齡(歲) × 3 + 總膽紅素水平(μmol/L),若減黃指標＞450,則進行術前PBD。 滿足PBD 標準者根據血清總膽紅素下降情況決定手術時機,即只要血清總膽紅素連續2 周下降速度＞30%即進行手術。 PBD 方式采用經皮肝穿刺膽管引流術(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)。不滿足PBD 標準的患者入院后完善術前準備后早期行手術。

6.PD 手術方法：手術均由本中心經驗豐富的同一外科手術團隊完成,所有患者均采用標準的PD 手術。 消化道重建：均行胰管空腸黏膜端側吻合;距胰腸吻合口約10cm 做膽管-空腸端側吻合;在距膽管空腸吻合口下方約40cm 處做胃空腸側側吻合。

7.統計學方法：應用SPSS 26.0 統計學軟件對數據進行統計分析。 采用PSM 傾向性評分匹配均衡PBD 組和非PBD 組的混雜偏倚,以年齡、BMI、入院總膽紅素等協變量為自變量,以是否行PBD 為因變量構建模型,卡鉗值為0.1,采用1∶1進行匹配。 計數資料以例數(百分比) [n(%) ]表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗。 符合正態分布的計量資料組間對比采用t檢驗,以均數±標準差(±s)表示。 不符合正態分布的計量資料以中位數(四分位數間距)[M (Q1,Q3)]表示,采用Mann-Whitney U檢驗。單因素和多因素Logistic回歸分析確定術后并發癥的危險或保護因素,以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.PSM 前后一般情況：共收集271 例PD 手術病例,排除5 例術后病理為良性病變,10 例臨床資料不全,5 例外院行PBD 及89 例入院血清總膽紅素＜85.5μmol/L。 最后納入162 例,其中非PBD 組87 例,PBD 組75 例(圖1)。 PSM 匹配前兩組入院總膽紅素、腫瘤位置比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。 PSM 進行匹配后共有47 對匹配成功,匹配后兩組各基線指標比較,差異無統計學意義(P＞0.05,圖1、表1)。

表1 PSM 前、后一般情況[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

表1 PSM 前、后一般情況[n(%),±s,M(Q1,Q3)]

項目PSM 前PSM 后非PBD 組(n =87)PBD 組(n =75)P 非PBD 組(n =47)PBD 組(n =47)P年齡(歲)57.77 ±8.5959.60 ±8.900.1959.21 ±7.4759.23 ±9.230.99性別0.560.40男性53(60.9)49(65.3)25(53.2)29(61.7)女性34(39.1)26(34.7)22(46.8)18(38.3)BMI(kg/m2)22.38 ±2.5022.54 ±3.190.7223.03 ±2.5122.89 ±3.130.81合并癥高血壓14(16.1)19(25.3)0.159(19.1)10(21.3)0.80糖尿病9(10.3)12(16.0)0.294(8.5)7(14.9)0.34 ASA 分級0.190.24Ⅰ級2(2.3)3(4.0)1(2.1)2(4.3)Ⅱ級73(83.9)54(72.0)40(85.1)33(70.2)Ⅲ級12(13.8)18(24.0)6(12.8)12(25.5)實驗室檢查Hb(g/L)128.00(114.00,139.00) 127.00(117.00,140.00)0.72122.00(113.00,139.00) 127.00(113.00,139.00)0.94 TBil(μmol/L) 172.00(131.40,214.73) 246.00(174.60,335.20)＜0.001195.77 ±62.52202.09 ±66.650.64 ALT(IU/L)236.70(131.50,332.50) 195.20(122.90,341.60)0.44217.30(140.60,307.50) 195.20(137.10,350.20)0.71 AST(IU/L)141.40(90.40,213.10)134.50(76.10,212.70)0.51132.10(76.50,209.40)139.80(98.70,235.00)0.40 Alb(g/L)40.20 ±3.5239.81 ±4.510.5440.00(37.42,42.80)40.05(37.64,42.60)0.88 γ-GT(IU/L) 820.50(418.40,1291.00) 914.90(573.30,1360.40)0.62746.90(424.00,1257.10) 956.00(576.30,1488.10) 0.21 ALP(IU/L)513.90(369.00,721.80) 549.40(389.30,804.20)0.50500.50(343.60,678.60) 573.90(398.60,790.90)0.16 INR0.96(0.91,1.03)0.94(0.89,0.99)0.090.95(0.91,1.02)0.93(0.89,0.99)0.45 FIB(g/L)3.47(2.97,4.15)3.43(2.98,4.06)0.783.47(2.82,4.15)3.43(2.98,4.11)0.33 APTT(s)26.10(24.70,29.30)26.30(24.40,29.00)0.8026.10(24.30,28.40)26.30(23.90,28.30)0.89 TT(s)18.90(18.20,20.00)18.90(18.10,20.30)0.8519.15 ±0.2319.03 ±0.180.68腫瘤位置0.010.46膽管下段29(33.3)40(53.3)20(42.6)21(44.7)壺腹部38(43.7)17(22.7)18(38.3)13(27.7)胰頭20(23.0)18(24.0)9(19.1)13(27.7)

圖1 篩選并納入患者流程圖

2.術中及病理指標比較：PBD 組與非PBD 組在手術方式、手術時間、術中出血量、術中是否輸血、TNM 分期及腫瘤分化程度等方面比較,差異無統計學意義(P均＞0.05,表2)。

表2 術中及病理相關指標比較[n(%),M(Q1,Q3)]

3.術后預后：非PBD 組中36 例(76.6%)出現術后并發癥,PBD 組僅18 例(38.3%),差異有統計學意義(P＜0.001)。 非PBD 組的中位術后住院時間較PBD 組長(P=0.01)。 而在膽瘺、臨床相關胰瘺、乳糜瘺、胃排空延遲、腹腔內感染、肺部感染、中位總住院時間、SICU 時間、總住院費用、90 天再入院率及圍術期病死率等方面比較,差異均無統計學意義(P均＞0.05,表3)。

表3 術后相關指標比較[n(%),M(Q1,Q3)]

4.術后并發癥的危險因素或保護因素分析：單因素Logistic回歸分析顯示白蛋白、堿性磷酸酶、PBD 可能與術后并發癥的發生具有相關性(P＜0.1,表4)。將3 個變量納入二元Logistic回歸進行多因素分析,結果表明,僅PBD(OR =0.20,95% CI：0.08 ～0.51,P=0.001)是PD 術后并發癥的獨立保護因素。

表4 影響術后并發癥的相關變量單因素及多因素Logistic 回歸分析

討 論

PD 作為可切除胰頭癌和壺腹部周圍癌的根治性手術方式,其術后并發癥發生率一直居高不下[2,12]。已有研究證實,PBD 可以改善惡性梗阻性黃疸所致的機體損害,降低手術風險,降低PD 術后并發癥發生率和病死率[13]。 但亦有研究顯示,PBD 對術后預后無益, 且可能會引起胰腺炎、 膽管炎等并發癥[14,15]。 目前PBD 在惡性梗阻性黃疸患者中的應用仍存較大爭議,因此本研究結合筆者中心近年來行PD 手術患者的臨床資料,基于PSM 法均衡組間差異,評估PBD 對低位惡性梗阻性黃疸PD 術后并發癥的影響。

本研究結果顯示,低位惡性梗阻性黃疸患者PD術后總并發癥發生率為57.45%,與既往研究報道一致[2,16]。 本研究中PBD 組術后總體并發癥發生率顯著低于非PBD 組,Harsha 等[17]進行的Meta 分析也顯示,PBD 組的術后并發癥發生率明顯低于直接手術組。 然而,Van Der Gaag 等[18]進行的一項多中心隨機對照研究將膽紅素在40 ～250μmol/L 之間的202 例患者分為PBD 組和早期手術組,兩組患者手術相關并發癥發生率比較,差異無統計學意義。 而近年來Shen 等[13]的一項針對血清總膽紅素＞250μmol/L 的低位惡性梗阻性黃疸患者的研究表明,PBD 可以降低梗阻性黃疸術后并發癥的發生率。 既往不同中心研究結果差異可能是因為選擇偏倚,如醫院容量、黃疸程度、年齡等的不同影響研究結果的準確性。 此外,本研究中兩組患者在手術時長、術中出血量、是否術中輸血等方面無明顯差異,這與其他中心的報道相似[6, 19]。

通過比較兩組其他術后預后指標可見,PBD 組的術后住院時間明顯縮短,這可能與PBD 改善患者術前營養狀況,加速術后病情恢復有關。 兩組患者住SICU 時間、總住院費用、90 天再住院率、圍術期病死率比較,差異無統計學意義,這表明PBD 并不增加患者經濟負擔、短期再住院及病死率等。 李剛等[20]回顧性分析112 例低位惡性梗阻性黃疸臨床資料發現,PBD 可有效改善患者術前肝功能相關指標,加快術后恢復,縮短術后住院時間,本研究結果與之相吻合。此外,筆者通過單因素和多因素Logistic回歸分析發現,僅PBD 是低位惡性梗阻性黃疸患者PD 術后并發癥的獨立保護因素。 這也再次驗證了PBD 可以使低位惡性梗阻性黃疸患者獲益。

本研究也存在以下的不足：①本研究為單中心回顧性研究,雖然筆者已經采用PSM 盡量控制組間混雜因素,但仍需大樣本或前瞻性研究證實;②本研究未隨訪長期預后,缺乏腫瘤復發及相關的生存分析,仍需進一步評估PBD 對PD 術后長期預后的影響。

綜上所述,PBD 可降低低位惡性梗阻性黃疸患者PD 術后總體并發癥發生率,縮短術后住院時間,并不增加手術時間、術中出血及總住院費用,且PBD是低位惡性梗阻性黃疸患者PD 術后并發癥的獨立保護因素。