成人高級別膠質瘤患者的預后影響因素分析

朱 焱 王伊旻 徐曉婷

膠質瘤是中樞神經系統的腫瘤,根據腫瘤的惡性程度分為WHO Ⅰ～Ⅳ級,其中Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質瘤(high-grade gliomas, HGG),是顱內最常見的原發性惡性腫瘤,占中樞神經系統原發性惡性腫瘤的50%以上[1]。 成人高級別膠質瘤惡性程度高,具有快速侵襲性生長,極易復發的特點,是引起患者生存期短的重要原因。 其中,膠質母細胞瘤患者中位生存時間約為12 個月,5年生存率僅5%左右[2,3]。 目前,成人高級別膠質瘤的標準治療為術后放療同步替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化療以及后續TMZ 輔助化療(即“STUPP 方案”)[4]。 然而,盡管采用標準方案治療,多數高級別惡性膠質瘤患者常在短期內復發,而且患者的預后差。 由于高級別膠質瘤的生物學行為和預后不同,確定影響預后的因素將有助于提高其整體治療水平。 本研究對2017年1月～2019年12月蘇州大學附屬第一醫院收治的75 例成人高級別膠質瘤患者的臨床資料進行回顧性分析,探討影響高級別膠質瘤患者預后的相關因素。

資料與方法

1.一般資料：回顧性分析蘇州大學附屬第一醫院2017年1月～2019年12月收治的75 例初發高級別膠質瘤患者的臨床和分子病理資料。 其中男性43 例(57.3%),女性32 例(42.7%);WHO Ⅲ級28 例(37.3%),WHOⅣ級47 例(62.7%);年齡＜60 歲54例(72.0%),≥60 歲21 例(28.0%);術前KPS 評分≤70 分36 例(48.0%),≥80 分39 例(52.0%);病灶數量單個60 例(80.0%),多個15 例(20.0%);病灶最大徑≤3.5cm 者28 例(37.3%), ＞3.5cm 者47 例(62.7%); SVZ 受侵33 例(44.0%),未受侵42例(56.0%);手術全切54 例(72.0%),次全切除21例(28.0%);手術穿通側腦室19 例(25.3%),未穿通56 例(74.7%);IDH1 突變型19 例(25.3%),野生型55 例(73.3%),不明1 例(1.3%);ki-67 表達量≤10% 者 13 例(17.3%), ＞10% 者 62 例(82.7%);MGMT 甲基化14 例(18.7%),未甲基化54 例(72.0%),不明7 例(9.3%)。

納入標準：①年齡≥18 歲;②術后病理學確診為高級別腦膠質瘤(WHOⅢ～Ⅳ級);③術后行放療同步聯合TMZ 化療;④有完整的生存期數據;⑤無其他顱腦損傷及顱腦手術史。 排除標準： ①復發性腦高級別膠質瘤; ②圍術期術后死于并發癥; ③合并心臟、肺等重要器官病變; ④精神障礙或認知功能障礙,不能配合完成研究; ⑤既往有其他腫瘤病史;⑥失訪、生存情況不明或臨床資料不完整。 本研究通過蘇州大學附屬第一醫院醫學倫理學委員會批準[倫理審批號：(2021)倫研批第328 號]。

2.手術方式：75 例患者均在蘇州大學附屬第一醫院行腫瘤切除手術,手術原則是最大范圍的安全切除腫瘤。 術前行影像學評估,如頭顱增強磁共振掃描(magnetic resonance imaging, MRI)、磁共振灌注成像(perfusion imaging, PWI)、磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy, MRS) 等檢查,確定病變的惡性程度、侵犯范圍、周邊血供及水腫程度等。 依據術后頭顱MRI 檢查評估腫瘤切除的程度,將手術切除程度分為全切除(＞95%)和部分切除(≤95%)。

3.放療方式：所有患者均行術后放療。 放療計劃：將患者的頭顱MRI 與定位CT 在治療計劃系統里融合以完成圖像重建。 根據患者術前與術后的影像學資料,在治療計劃中的定位CT 圖像上確定靶區勾畫范圍,包括腫瘤靶區(gross tumor volume, GTV)、臨床靶區(clinical target volume, CTV)和危及器官(脊髓、腦干、視交叉、視神經、眼球、晶狀體等)。 靶區勾畫：①腫瘤靶區(GTV),為術后殘留或瘤腔;②臨床靶區(CTV),為GTV 基礎上外擴1 ～2cm 后的修正區域;③計劃靶區(planning target volume,PTV),為CTV外擴3 ～5mm 構成。 劑量及分割：治療總劑量54 ～60Gy,分27 ～30 次照射,單次分割劑量為1.8 ～2.0Gy,每周5 次照射,總共5 ～6 周。

4.化療方案：患者均采用術后放療同步TMZ 化療,同步放化療后加用TMZ 輔助化療。 放療期間,患者同步口服TMZ 劑量為75mg/(m2·d)。 大部分患者同步放化療4 周后,患者再連續口服TMZ[150 ～200mg/(m2·d)]5 天,每28 天為1 個周期。 第1 個療程劑量為150mg/(m2·d),后續療程劑量調整為200mg/(m2·d)。

5.隨訪情況：每3 ～6 個月對患者進行1 次隨訪,主要隨訪方式為電話隨訪和門診隨訪。 隨訪內容包括患者術后治療的方案、術后頭顱MRI、臨床癥狀和存活情況。 隨訪終點事件是患者因腫瘤死亡。 總生存期(overall survival, OS)定義為患者手術當日至最后一次隨訪的時間間隔或至患者因腦膠質瘤及其并發癥死亡的間隔時間;無進展生存期(progression free survival, PFS)為患者手術當日至患者首次經影像學證實出現顱內病灶進展/腫瘤復發或二次手術病理學證實復發的間隔時間。

6.統計學方法：應用SPSS 25.0 統計學軟件對數據進行統計分析。 通過單因素和多因素COX回歸模型分析患者生存預后的影響因素;采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者的生存狀態,不同組別患者之間生存期差異用Log-rank法檢驗,以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.隨訪結果：本研究隨訪截至2021年9月,患者的中位隨訪時間為34.0 個月。 結果表明,接受標準治療的高級別膠質瘤患者中位PFS 和OS 分別為13.0(95% CI：10.7 ～15.3)個月和30.0(95% CI：21.8 ～38.2)個月。 全組無進展生存曲線和總生存曲線,詳見圖1 和圖2。

圖1 全組無進展生存曲線

圖2 全組總生存曲線

2.COX回歸單因素分析：對可能影響患者預后的臨床和分子病理特征等因素進行COX回歸分析(表1、表2)。 結果顯示,患者術前KPS 評分、病理分級、病灶數目、SVZ 受侵、手術切除程度、手術穿通側腦室、IDH-1 突變情況和ki-67 表達量對于PFS 的影響有統計學意義;與OS 有顯著相關性的因素有術前KPS 評分、SVZ 受侵、手術切除程度、手術穿通側腦室、IDH-1 突變情況和ki-67 的表達量。

表1 75 例高級別腦膠質瘤患者無進展生存期的影響因素分析結果

3.COX回歸多因素分析：選取單因素COX回歸分析中有意義的因素,納入多因素COX回歸分析(表1、表2)。 結果顯示,病灶數目(HR = 2.579, 95%CI： 1.345 ～4.948,P=0.004)、手術切除程度(HR =1.928, 95% CI： 1.077 ～3.452,P=0.027)、IDH-1突變(HR = 0.357, 95% CI： 0.170 ～0.747,P=0.006)和ki-67 表達量(HR = 2.907, 95% CI：1.059 ～7.976,P=0.038)為影響PFS 的獨立預后因素;手術穿通側腦室(HR =2.252, 95% CI： 1.192 ～4.255,P=0.012)、IDH-1 突變(HR =0.237,95% CI：0.082 ～0.687,P=0.008)和ki-67 表達量(HR =6.796, 95% CI： 1.619 ～28.528,P=0.009)為影響OS 的獨立預后因素。

表2 75 例高級別腦膠質瘤患者總生存期的影響因素分析結果

4.手術因素對標準治療高級別腦膠質瘤患者的生存率影響分析：對于標準治療的高級別膠質瘤,腫瘤全切能顯著延長患者的PFS 和OS(P均＜0.05),而手術穿通側腦室會顯著縮短患者的PFS 和OS(P均＜0.05)。

討 論

膠質瘤起源于神經膠質細胞,是顱內最常見的原發腫瘤,高級別膠質瘤是組織病理學中惡性程度高、極易復發的類別,通常預后較差。 標準治療方案,即TMZ 同步放化療聯合TMZ 輔助化療的“STUPP 方案”的出現顯著改善了患者的預后。 本研究結果顯示,高級別膠質瘤患者標準治療后中位PFS 和OS 分別達13.0(95% CI：10.7 ～15.3)個月和30.0(95%CI：21.8 ～38.2)個月,其療效優于既往文獻報道,原因可能是本研究中入組患者的輔助TMZ 化療周期更長。 在一項Ⅲ期臨床試驗中,411 例新診斷的高級別膠質瘤患者經過標準治療后中位PFS 和中位OS 分別為5.5 (95% CI：4.7 ～6.1) 個月和16.6(95%CI：14.9 ～18.0)個月[5]。 一項國內回顧性研究分析了標準治療中長周期輔助TMZ 化療對高級別膠質瘤患者生存的影響,結果顯示,完成6 個月輔助TMZ 化療和完成＞6 個月輔助TMZ 化療的患者PFS(15.0個月vs 20.1 個月)與OS(19.4 個月vs 25.6 個月),與本研究結果相似[6]。 杜霄等[7]研究也表明,患者的生存時間與輔助TMZ 化療的周期相關。

腦膠質瘤的病理學類型和病理學分級是影響患者生存時間的重要因素。 本研究中,病理學分級僅作為單因素分析PFS 的影響因素,說明病理學分級對高級別膠質瘤患者標準治療后的預后具有一定的預測意義,也提示單純病理學分級無法決定高級別膠質瘤的預后。 隨著膠質瘤分子病理學研究的不斷進展,2016年WHO 發布的中樞神經系統腫瘤第4 版修訂版分類標準首次將膠質瘤組織學分型和分子分型相結合[8]。 異檸檬酸脫氫酶-1(isocitrate dehydrogenase, IDH-1)是其中公認的關鍵分子,與膠質瘤的代謝增殖相關。 本研究中IDH-1 突變是影響高級別膠質瘤標準治療后生存期的獨立因素,與既往的研究結論一致[9]。

ki-67 是另一種與膠質瘤增殖相關的分子標志物,既往研究發現,ki-67 低表達與高級別膠質瘤患者OS 延長相關[10～12]。 本研究亦提示,ki-67 低表達是高級別膠質瘤標準治療患者PFS 和OS 的獨立良好預后因素。 6-氧-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基化轉移酶(O-6methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)是參與膠質瘤烷化類化療藥物(如替莫唑胺)耐藥的關鍵基因,被證實與膠質瘤的預后相關[13]。本研究COX單因素分析結果顯示,MGMT 甲基化狀態與高級別膠質瘤標準治療預后無顯著相關性,這可能是由于較長周期的TMZ 化療抵消了MGMT 非甲基化帶來的生存受損。

外科手術是高級別膠質瘤標準治療的基石,其原則是最大范圍安全切除腫瘤。 既往國內外大量研究表明,手術切除程度與高級別膠質瘤患者的生存時間密切相關[14～17]。 本研究中所有患者均接受手術治療,手術全切患者中位PFS 和OS 分別為16.0(95%CI：9.0 ～23.0)個月和33.0(95% CI：20.6 ～45.4)個月,部分切除患者中位PFS 和OS 分別為9.0(95%CI：8.2 ～9.8)個月和21.0(95% CI：12.3 ～29.7)個月。 單因素COX回歸分析顯示,手術切除程度與PFS 和OS 顯著相關(P均＜0.05),多因素COX回歸分析顯示,手術全切僅與較好的PFS 顯著相關(P=0.027),考慮可能與患者隨訪時間較短有關。

有研究指出,膠質瘤手術穿通側腦室增加軟腦膜播散風險,與術后患者不良預后顯著相關[18～21]。 原因可能是術中殘留的腫瘤細胞脫落由打通的側腦室進入腦脊液,隨腦脊液循環播散。 本研究中單因素分析結果顯示,手術穿通側腦室影響標準治療高級別膠質瘤患者的PFS 和OS;而多因素分析顯示,手術穿通側腦室是OS 的獨立危險因素。 這可能是因為術后患者接受了積極的同步放化療和TMZ 輔助化療,降低了腫瘤細胞擴散的風險。

本研究也存在一些不足：①樣本量較少;②本研究為回顧性研究;③隨訪時間有待于延長;④僅極少數患者進行1p/19q 雜合性缺失的檢測,故不能分析1p/19q 與標準治療高級別膠質瘤預后的關系;⑤腫瘤的復發主要依據影像學判斷,缺少病理學檢查。

綜上所述,手術穿通腦室、IDH-1 野生型和ki-67 高表達的高級別膠質瘤患者預后較差。 行腫瘤全切后聯合放化療可以顯著提高膠質瘤的療效,但手術穿通側腦室可能會縮短患者的生存期,這需要開展多中心臨床研究來予以進一步驗證。